[發明專利]苯乙基咪唑類衍生物及其用途

有效

• 申請號: 202010671930.5
• 申請日: 2020-07-14
• 公開（公告）號: CN111763173B
• 公開（公告）日: 2022-11-01
• 發明（設計）人: 陳衛東;趙世振;王艷東;葉文凌;聶小博;周云;李新萍
• 申請（專利權）人: 河南大學
• 主分類號: C07D233/90
• 分類號: C07D233/90;C07D403/06;C07D401/06;C07D413/06;A61P3/10;A61P3/04;A61P3/06;A61P1/16
• 代理公司: 北京欣鼎專利代理事務所(普通合伙) 11834
• 代理人: 盧萍

本發明屬于醫藥技術領域，提供了如通式(Ι)新型苯基咪唑酰胺類衍生物及其幾何異構體或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥和它們的制備方法。本發明的化合物能夠激活TGR5活性，能夠用于治療或預防與TGR5活性調節有關的疾病。

技術領域

本發明屬藥物技術領域，具體涉及一類新型苯基咪唑酰胺類衍生物，以及所述化合物的藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，它們的制備方法及其作為治療TGR5參與的生物病理過程的疾病和病癥的藥物用途。

背景技術

TGR5受體為膽汁酸膜受體，與2002年Maruyama和Kawamata首次發現，由330個氨基酸組成，包含7個跨膜結構域，屬于GPCR家族。TGR5主要分布在膽囊、腸道、脂肪組織、肌肉組織和膽囊中。TGR5在多種生理過程中發揮著重要的調節作用，比如能量代謝、免疫炎癥反應、肝膽系統功能、胃腸道系統功能等。

TGR5受體目前在能量代謝的調控方面研究最為充分，腸道TGR5受體的激動可以促進腸道L細胞分泌GLP-1、GLP-2和PYY(peptide tyrosine-tyrosine,由回腸和結腸細胞分泌，能夠促進飽腹感)。GLP-1可以促進血糖水平依賴的胰島素分泌、抑制糖原分解、抑制食欲、減緩胃腸道排空并增加外周組織對于葡萄糖的攝取。PYY水平升高可以增加飽腹感、減少食物攝取。另外TGR5受體調節胰島α和β細胞的功能，從而起到降糖的效果。胰島β細胞上TGR5受體的激活可以直接促進胰島素的分泌，而胰島α細胞上TGR5受體的激活，通過Epac通路，促進GLP-1的分泌，從而間接地促進胰島素的分泌。以上研究表明TGR5激動劑在治療糖尿病、肥胖癥等代謝性疾病方面具有潛在的治療價值。

目前在研的TGR5激動劑，主要包括甾體類和非甾體類化合物。其中甾體類TGR5激動劑中INT-777為選擇性的TGR5激動劑，能夠在小鼠中增加能量代謝，減少體重的上升，減輕肝臟脂肪的含量，對血糖高及脂肪肝產生有益的治療效果。但是，甾體類激動劑尚存在選擇性較差，具有毒副作用較強等缺點。在研的非甾體類TGR5激動劑主要包括：雙取代異噁唑甲酰胺類和氨甲基喹啉類。

本發明人在參考文獻的基礎上，設計并合成了一系列新型苯基咪唑類衍生物。該類化合物經體外活性測試表明具有較強的TGR5激動活性，且在小鼠試驗中能夠有效降低血糖水平。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的不足，提供一種新型苯基咪唑酰胺類衍生物，所述化合物的制備方法及其用途。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：本發明提供一種通式(I)所示的新型苯基咪唑酰胺類衍生物，及其幾何異構體或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥；

其中，X選自H、(C₁-C₆)烷基；