[發明專利]連續化反應設備及其應用

在審

• 申請號: 202010664302.4
• 申請日: 2020-07-10
• 公開（公告）號: CN111804267A
• 公開（公告）日: 2020-10-23
• 發明（設計）人: 洪浩;盧江平;豐惜春;張欣;顏博
• 申請（專利權）人: 凱萊英醫藥化學（阜新）技術有限公司
• 主分類號: B01J19/24
• 分類號: B01J19/24;B01J4/00;B01F13/10;B01F5/00
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 白雪

本發明提供了一種連續化反應設備及其應用。該反應設備包括至少兩個預反應原料供應單元、第一靜態混合器、至少一個終反應原料供應單元、第二靜態混合器、連續反應單元、多個無脈沖驅液單元、多個連續預冷單元、控溫系統，每個預反應原料供應單元用于供應一種預反應原料；第一靜態混合器用于使預反應原料進行靜態混合并反應生成中間體；每個終反應原料供應單元用于供應除中間體外的一種終反應原料；第二靜態混合器用于使中間體和終反應原料進行靜態混合形成混合料液；連續反應單元用于使混合料液進行連續化反應以生成終產物。利用本發明的連續化反應設備能夠實現極短反應時間反應的放大生產。

技術領域

本發明涉及連續化反應技術領域，具體而言，涉及一種連續化反應設備及其應用。

背景技術

有機合成反應中，有很多反應，原料可以直接反應生成產物。同樣，有很多反應，其反應歷程中需要經歷“壽命極短的中間體”階段。在有其他反應物存在下(這些其他反應物，我們姑且叫做淬滅試劑)，這些中間體生成后(預反應)，立即與淬滅試劑反應(終反應)生成產物，從而避免生成雜質和副產物。然而當淬滅試劑無法與生成這些中間體所需反應條件兼容時，從傳統批次反應工藝化學的角度看，這種反應策略無法再實現。然而，不像反應過渡態，這些中間體雖然壽命極短，但又是可以穩定存在一段時間的，這就給這種“非兼容”環境提供了一線機會。

這種“非兼容”反應策略成功的關鍵，是對反應時間的精確控制。即產生中間體的反應時間必須要比中間體的壽命更短。使中間體生成后，有足夠的時間與隨后的淬滅試劑接觸，混合并完成反應。中間體的壽命通常極短，只有幾秒，甚至是毫秒級。可以預見，控制這么短的反應時間，使用傳統的批次工藝化學是完全無法做到的。Yoshida教授提出了“利用空間控制反應時間”的概念，實際上就是連續反應工藝化學。兩股反應物首先在連續反應器的混合點接觸反應，生成中間體。中間體向前流動，在下一個混合點與淬滅試劑接觸完成最終的反應。這樣，要想精確的控制生成中間體的反應時間，只需要精確控制中間體在兩個混合點之間的停留時間即可。通過這種方法，反應時間可以被精確控制在幾秒甚至幾毫秒的范圍內。Yoshida教授將這種反應叫做Flash化學。開發flash化學，具有異常重要的意義。它可以幫助提供更加直接，成本更低，三廢更少的反應路線，符合綠色化學和可持續發展的理念。

正如上面所講，flash化學，生成中間體的反應時間，必須要短于中間體的壽命。生成中間體的反應時間包括兩部分，包括本征反應時間和反應物分子發生碰撞接觸并完成反應之前的傳質時間。本征反應時間無法改變。所以影響反應時間長短的關鍵，是兩種反應物接觸后的傳質時間，即混合速率。所以，影響flash化學成功與否的關鍵，就變成了能否妥善地解決混合問題。Yoshida認為微反應器，或微混合器是flash化學很好的解決方案，在微反應器中，由于其特殊的微結構，及極短的混合路徑，可以確保混合時間極短。Yoshida認為這些使用宏觀反應器無法做到。

Flash化學在微反應器級別有很多成功的例子。Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,5327–5331文獻報道了通過微反應器，將氯甲酰胺鋰化生成酰基陰離子，然后進一步和甲酰氯反應生成β-羰基酰胺。其所用微反應器孔道尺寸250um。物料溶液總流速不到30mL/min。Science 2016,352,691–694文獻中，Yoshida報道了一種鄰位有酯基的鋰化中間體，這種中間體具有極高的傾向發生Fries重排。Yoshida利用一種體積0.025uL的芯片型微反應器，可以實現完全避免Fries重排，而對目標反應具有極高的選擇性。其工作流速為4.5mL/min。Org.Lett.2016,18,3630–3633文獻中，Joerg在微反應器中，使芳基溴化物和丁基鋰反應，首先產生活性極高，壽命極短的碳負離子中間體。然后利用微反應器，使該中間體生成后在0.5s內即迅速與下一階段的反應物，硼酸三甲酯反應，生成產物。其在文獻中拓展了很寬的底物范圍，展示了這種快速連續反應技術在這類反應中的極寬的可應用性。其所用微反應器內徑為0.8mm，反應物料總流速20.5mL/min。