[發明專利]用于靶向活化CD44分子的聚多巴胺納米載體遞送系統、其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010663015.1
• 申請日: 2020-07-10
• 公開（公告）號: CN112274651B
• 公開（公告）日: 2023-06-02
• 發明（設計）人: 馬茜;孫潔芳
• 申請（專利權）人: 北京茵諾醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/34;A61K47/60;A61K47/61;A61K47/62;A61K47/68;A61K45/00;A61K49/00;A61K49/04;A61K49/18;A61K51/12;B82Y5/00;A61P9/10;A61P9/00
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;孫占華

本發明提供了一種用于靶向活化CD44分子的聚多巴胺納米載體遞送系統，所述聚多巴胺納米載體的表面部分地被靶向配體修飾，所述靶向配體是能與活化的CD44分子特異性結合的配體。本發明納米載體及其制備方法載藥量高，工藝簡單，產率高，對各類藥物的適用能力好，便于偶聯各類靶向配體。同時，這種制備過程賦予了納米載體良好的藥物緩釋功能。本發明提出一種一鍋法同時合成、載藥的聚多巴胺納米藥物載體的簡便方法，將載藥過程與多巴胺聚合形成納米粒藥物載體的過程一步完成。方法簡便，綠色、可控，載藥量高，對各種藥物的兼容性好，生物相容性好、安全性高，易于進行靶向配體修飾。

技術領域

本發明屬于本發明屬于靶向給藥技術領域，具體涉及一種用于靶向活化CD44分子，尤其是靶向易損斑塊的天然聚多巴胺高分子納米載體。本發明也涉及所述納米載體的創新性制備，尤其是聚多巴納米遞送系統的制備方法和用途，特別是在易損斑塊或與易損斑塊相關的疾病的診斷、預防和治療中的用途。

背景技術

目前，以急性心肌梗死和心源性猝死為主的急性心血管事件已成為危害人類健康的頭號殺手。據統計，全世界每年約有2千萬人死于急性心血管事件。在中國，情況同樣不容樂觀，每年有超過70萬人死于急性心肌梗死和心源性猝死，這已經成為嚴重威脅我國居民健康的最重要疾病之一。研究表明，大部分的急性心肌梗死和心源性猝死均是由動脈粥樣硬化斑塊引起的。自上世紀70年代以來，人們一直在探索慢性動脈粥樣硬化斑塊導致急性冠脈綜合征(ACS)及腦卒中的發生過程及機制。

1989年，Muller及其團隊提出了“易損斑塊”的概念，認為此類斑塊是導致大多數急性心腦血管事件的根本原因。易損斑塊(vulnerable?plaque，又稱為“不穩定斑塊(unstable?plaque)”)是指具有血栓形成傾向或極有可能快速進展成為“罪犯斑塊”的動脈粥樣硬化斑塊，主要包括破裂斑塊、侵蝕性斑塊和部分鈣化結節性病變。大量的研究表明，大部分的急性心肌梗死及腦卒中是由于輕、中度狹窄的易損斑塊破裂，繼發血栓形成所致。Naghavi及其團隊等給出了易損斑塊的組織學定義和標準。主要的標準包括活動性炎癥、薄的纖維帽和大的脂質核心、內皮剝脫伴表面血小板聚集、斑塊有裂隙或損傷以及嚴重的狹窄。次要的標準包括表面鈣化斑、黃色有光澤的斑塊、斑塊內出血和正性重構。因此，對于易損斑塊而言，早期干預至關重要。但是由于一般情況下易損斑塊所導致的血管狹窄程度并不高，很多患者沒有前驅癥狀，導致臨床上很難進行早期診斷，使得其危險性極高。因此，如何盡早準確的識別和診斷易損斑塊，進行有效的干預成為預防及治療急性心肌梗死中亟待解決的問題。

目前常用于易損斑塊診斷的技術主要包括冠脈造影、血管內超聲(IVUS)、激光相干斷層顯像(OCT)等技術，但這些技術均屬于有創性的檢查，并且診斷分辨率和準確性不高，同時這些診斷技術費用昂貴，也在一定程度上限制了臨床上的普及。因此，目前急需針對易損斑塊的無創診斷技術和制劑。

另外，目前治療易損斑塊的方法主要是全身給藥，例如口服他汀類藥物、阿司匹林、基質金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑和/或貝特類藥物等。這些藥物通過調節全身血脂、對抗炎癥、抑制蛋白酶和血小板生成等來減少斑塊內的脂質，改善血管重構等，從而起到穩定斑塊的作用。然而，臨床應用中發現目前用于治療易損斑塊的藥物的治療效果并不理想。例如，臨床常用的他汀類藥物的口服給藥生物利用度比較低，如辛伐他汀為＜5％，阿托伐他汀為約12％，瑞舒伐他汀為約20％。動物實驗也證實，當他汀類藥物的劑量增加到1mg/kg以上時才可以起到增加纖維帽厚度和減少斑塊體積的作用，這就使得他汀類藥物的口服給藥的穩定性及逆轉斑塊的效果遭遇了瓶頸。目前臨床試驗也已經證實，口服他汀類藥物治療易損斑塊需要采用強化大劑量才能具有穩定易損斑塊的作用，而全身大劑量使用他汀類藥物治療也存在嚴重副作用(例如肝功能異常、橫紋肌溶解、II型糖尿病等)發生率升高的風險。