[發明專利]一種雙特異性二聚體、雙特異性二聚體-藥物偶聯物及其應用

有效

• 申請號: 202010660313.5
• 申請日: 2020-07-10
• 公開（公告）號: CN111643676B
• 公開（公告）日: 2023-06-30
• 發明（設計）人: 羅文婷;張信玲;陳虎;黃長江;侯巧華;張欽斌;姚雪靜;朱梅英
• 申請（專利權）人: 榮昌生物制藥（煙臺）股份有限公司
• 主分類號: A61K47/68
• 分類號: A61K47/68;A61K47/58;A61K47/59;A61K47/60;A61K31/519;A61K45/06;A61P35/00;A61P37/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種能夠靶向葉酸受體的雙特異性二聚體、雙特異性二聚體?藥物綴合物，以及其在制備治療腫瘤、自身免疫疾病藥物中的應用。相較于傳統的單獨使用抗體介導或受體介導的靶向給藥系統，本發明提供的雙特異性偶聯物能同時靶向腫瘤細胞表面的抗原和受體，達到結合兩個抗原或者一個抗原的兩個表位的目的，大大增加了與腫瘤細胞的結合能力。不但能將治療藥物最大限度地運送到病變部位，使治療藥物在病灶區濃集，病灶區的藥物濃度超出常規制劑的數倍乃至數百倍，療效顯著提高；同時還可以減少藥物的用量，從而降低藥物的不良反應，而且便于控制給藥的速度和方式，達到高效低毒的治療效果。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一種雙特異性二聚體、雙特異性二聚體-藥物偶聯物及其應用。

背景技術

惡性腫瘤是一類嚴重危害人類身心健康、影響社會勞動力的疾病，給眾多家庭及社會帶來了沉重的經濟負擔。據統計，2020年全世界癌癥發病率將比現在增加50％，全球每年新增癌癥患者人數將達到1500萬人。我國近20年來癌癥發病率上升了69％，死亡率上升了29％，每年癌癥新發病例為220萬，因癌癥死亡人數為160萬。每四五個死者中就有一個死于癌癥，癌癥已成為威脅人類生命健康的主要殺手。

目前，傳統治療惡性腫瘤的方法有手術治療、放療和化療，但是手術治療只能切除外在的腫瘤，對于通過淋巴途徑轉移、血液途徑轉移或浸潤的正常組織腫瘤細胞卻無能為力；放療則是只能進行局部照射，而且在殺死腫瘤組織時也會對正常組織有影響；化學治療是全身治療，但是對腫瘤細胞不具有腫瘤特異性，在殺死腫瘤細胞時也會殺死正常細胞，而且對于潛伏期的腫瘤細胞無殺傷力。針對這些傳統治療癌癥的方法存在的缺陷,一些專家學者提出了靶向給藥這一概念。靶向給藥系統一般分為主動靶向和被動靶向，主動靶向就是利用靶向分子將藥物選擇性地定位于腫瘤組織，降低藥物對正常組織的毒副作用，包括抗體介導和受體介導的主動靶向給藥系統。

近年來，葉酸受體作為抗腫瘤藥物的靶點受到了極大的關注，成為新型抗腫瘤藥物研究的熱點之一。研究發現，葉酸受體在絕大多數惡性腫瘤細胞膜內都過度表達而正常細胞很少表達甚至不表達，而且葉酸與葉酸受體結合力強，能被高效介導進入腫瘤細胞。甲氨蝶呤(Methotrexate)，簡稱MTX，是一種抗葉酸類抗腫瘤藥物，目前臨床上主要用于急性白血病、乳腺癌、絨毛膜上皮癌、骨腫瘤、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等的化學治療。它的結構與葉酸類似，可以與腫瘤細胞上的葉酸受體結合，利用葉酸受體在腫瘤細胞和正常細胞上表達的差異性及葉酸受體與甲氨蝶呤結合的高特異性、高親和性，通過葉酸受體的介導作用可望實現腫瘤的靶向性。但是，由于腫瘤表面抗原存在異質性，受體配體的結合性、靶向性以及在腫瘤組織中的穩定性都有待提高。

發明內容

為了解決上述問題，本發明提供了一種能夠靶向葉酸受體的雙特異性二聚體，本發明還進一步提供了一種能夠靶向葉酸受體的雙特異性二聚體-藥物綴合物，以及上述雙特異性二聚體、雙特異性二聚體-藥物綴合物在制備治療腫瘤、自身免疫疾病藥物中的應用。

本發明提供了一種雙特異性二聚體，其結構如式I所示：

其中：

A₁為任一抗體或其功能性片段，其能夠特異性靶向結合免疫檢查點分子或腫瘤相關抗原；

A₂能夠特異性靶向葉酸受體；

L₁、L₂為任一連接基團，其中L₁能與第一靶標單元A₁通過氨基或者巰基共價連接；

m選自1、2、3、4、5、6、7、8。