[發(fā)明專利]Annullatins系列天然物及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010660023.0
• 申請日: 2020-07-10
• 公開（公告）號: CN111763216B
• 公開（公告）日: 2022-10-25
• 發(fā)明（設計）人: 房立真;胡書瑜;宋宇;張濤;高慶賀;王亞坤;孫倩倩;朱潤青;段迎超;白素平
• 申請（專利權(quán)）人: 新鄉(xiāng)醫(yī)學院
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61P3/10;A61P9/14;A61P9/00;A61K31/365
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

本發(fā)明屬藥物化學領域，涉及一種蟲草次生代謝產(chǎn)物Annullatins系列天然物及其制備方法和應用。通過實驗，設計和建立了全合成路線，以市售易得原料為底物，經(jīng)過溫和的反應，完成Annullatins系列天然物的制備。本發(fā)明設計的Annullatins系列天然物經(jīng)過體外抗糖尿病血管并發(fā)癥活性測試，結(jié)果顯示：其對高糖誘導的血管內(nèi)皮細胞起到保護作用，有利于臨床上糖尿病血管并發(fā)癥的預防和治療。其具有如下結(jié)構(gòu)通式：

技術(shù)領域

本發(fā)明屬藥物化學領域，涉及Annullatins系列天然物及其制備方法和在治療糖尿病血管并發(fā)癥藥物中的應用。

背景技術(shù)

糖尿病是一種以高血糖為主要特征的代謝性疾病，控制不良會引起許多并發(fā)癥，其中之一是血管受損，使患心血管疾病的風險加倍。血管內(nèi)皮細胞作為糖尿病血管病變的中心環(huán)節(jié)，有著重要的生理作用，是血管的屏障保護層，參與機體的凝血，免疫反應，產(chǎn)生和釋放各種活性物質(zhì)，維持著心血管穩(wěn)態(tài)的平衡，為血管正常功能和血液的供應提供基礎。內(nèi)皮細胞功能失調(diào)是糖尿病血管并發(fā)癥最早出現(xiàn)的病理現(xiàn)象，持續(xù)的高血糖可導致內(nèi)皮功能障礙和活性氧產(chǎn)生增加從而導致內(nèi)皮細胞損傷。

目前治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物或手段，只能使血糖水平控制在一定的范圍從而降低血糖并延緩并發(fā)癥的發(fā)生。臨床上主要通過注射胰島素來控制Ⅰ型糖尿病的血糖水平，通過減少葡萄糖的產(chǎn)生、抑制胰島素的抵抗來緩解Ⅱ型糖尿病，而對糖尿病血管并發(fā)癥的治療途徑隨著研究者們不斷的發(fā)現(xiàn)，使得由以往單一增加胰島素的降糖作用發(fā)展到控制葡萄糖代謝、抑制胰島素抵抗、減輕氧化應激等方面。目前藥物化學家正在不斷研發(fā)新型抗糖尿病及其并發(fā)癥的藥物，以期能夠找到治療效果好、防治范圍廣的新途徑來降低糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和猝死率，提高患者的生存質(zhì)量。

Annullatins是從蟲草發(fā)酵液中分離得到的次生代謝產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)新穎，分子量適中，具有較好的藥物先導化合物的特征。目前沒見相關報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種Annullatins系列天然物，研究發(fā)現(xiàn)Annullatins具有神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，尚無治療糖尿病血管并發(fā)癥的報道。因此，本發(fā)明通過全合成Annullatins系列天然物并通過建立高糖誘導的HUVEC細胞損傷模型，探討Annullatins對高糖損傷的血管內(nèi)皮細胞的保護作用以及其潛在的作用機制，旨在為糖尿病血管并發(fā)癥的治療等臨床研究提供理論基礎。

同時本發(fā)明提供了Annullatins系列天然物通用、簡便、有效的全合成方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

所述Annullatins系列天然物結(jié)構(gòu)式如通式(I)所示：

其合成方法：以1,3-丙酮二羧酸酯類化合物為原料，先與炔醛經(jīng)Michael-Aldol反應構(gòu)建出苯環(huán)上含有酚羥基的苯基化合物，然后經(jīng)酚羥基與鹵代羧酸酯的取代反應、芐位的氧化及還原等反應完成苯并呋喃酮內(nèi)酯的構(gòu)建。再在堿性條件下通過迪克曼縮合和Krapho反應構(gòu)建出苯并呋喃環(huán)，通過一系列官能團轉(zhuǎn)換分別完成該類化合物的消旋全合成。此外,在該路線中，采用相應的手性試劑催化還原羰基或雙鍵即可構(gòu)建出相應的手性中心，完成Annullatins系列天然物的全合成。

其反應路線如下：

具體通過如下步驟實現(xiàn)：

(1)取氯鉻酸吡啶、硅藻土和CH₂Cl₂于反應瓶中，將溶于CH₂Cl₂的化合物1滴加入反應瓶中，室溫下攪拌反應，用TLC檢測，待原料消耗完，將反應瓶中的濾渣抽濾，經(jīng)洗滌，減壓濃縮，硅膠柱層析純化得到化合物2；