[發(fā)明專利]Annullatins系列天然物及其制備方法和應用有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202010660023.0 | 申請日: | 2020-07-10 |
| 公開(公告)號: | CN111763216B | 公開(公告)日: | 2022-10-25 |
| 發(fā)明(設計)人: | 房立真;胡書瑜;宋宇;張濤;高慶賀;王亞坤;孫倩倩;朱潤青;段迎超;白素平 | 申請(專利權(quán))人: | 新鄉(xiāng)醫(yī)學院 |
| 主分類號: | C07D493/04 | 分類號: | C07D493/04;A61P3/10;A61P9/14;A61P9/00;A61K31/365 |
| 代理公司: | 鄭州聯(lián)科專利事務所(普通合伙) 41104 | 代理人: | 時立新 |
| 地址: | 453003 *** | 國省代碼: | 河南;41 |
| 權(quán)利要求書: | 查看更多 | 說明書: | 查看更多 |
| 摘要: | |||
| 搜索關鍵詞: | annullatins 系列 天然 及其 制備 方法 應用 | ||
本發(fā)明屬藥物化學領域,涉及一種蟲草次生代謝產(chǎn)物Annullatins系列天然物及其制備方法和應用。通過實驗,設計和建立了全合成路線,以市售易得原料為底物,經(jīng)過溫和的反應,完成Annullatins系列天然物的制備。本發(fā)明設計的Annullatins系列天然物經(jīng)過體外抗糖尿病血管并發(fā)癥活性測試,結(jié)果顯示:其對高糖誘導的血管內(nèi)皮細胞起到保護作用,有利于臨床上糖尿病血管并發(fā)癥的預防和治療。其具有如下結(jié)構(gòu)通式:
技術(shù)領域
本發(fā)明屬藥物化學領域,涉及Annullatins系列天然物及其制備方法和在治療糖尿病血管并發(fā)癥藥物中的應用。
背景技術(shù)
糖尿病是一種以高血糖為主要特征的代謝性疾病,控制不良會引起許多并發(fā)癥,其中之一是血管受損,使患心血管疾病的風險加倍。血管內(nèi)皮細胞作為糖尿病血管病變的中心環(huán)節(jié),有著重要的生理作用,是血管的屏障保護層,參與機體的凝血,免疫反應,產(chǎn)生和釋放各種活性物質(zhì),維持著心血管穩(wěn)態(tài)的平衡,為血管正常功能和血液的供應提供基礎。內(nèi)皮細胞功能失調(diào)是糖尿病血管并發(fā)癥最早出現(xiàn)的病理現(xiàn)象,持續(xù)的高血糖可導致內(nèi)皮功能障礙和活性氧產(chǎn)生增加從而導致內(nèi)皮細胞損傷。
目前治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物或手段,只能使血糖水平控制在一定的范圍從而降低血糖并延緩并發(fā)癥的發(fā)生。臨床上主要通過注射胰島素來控制Ⅰ型糖尿病的血糖水平,通過減少葡萄糖的產(chǎn)生、抑制胰島素的抵抗來緩解Ⅱ型糖尿病,而對糖尿病血管并發(fā)癥的治療途徑隨著研究者們不斷的發(fā)現(xiàn),使得由以往單一增加胰島素的降糖作用發(fā)展到控制葡萄糖代謝、抑制胰島素抵抗、減輕氧化應激等方面。目前藥物化學家正在不斷研發(fā)新型抗糖尿病及其并發(fā)癥的藥物,以期能夠找到治療效果好、防治范圍廣的新途徑來降低糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和猝死率,提高患者的生存質(zhì)量。
Annullatins是從蟲草發(fā)酵液中分離得到的次生代謝產(chǎn)物,其結(jié)構(gòu)新穎,分子量適中,具有較好的藥物先導化合物的特征。目前沒見相關報道。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種Annullatins系列天然物,研究發(fā)現(xiàn)Annullatins具有神經(jīng)調(diào)節(jié)作用,尚無治療糖尿病血管并發(fā)癥的報道。因此,本發(fā)明通過全合成Annullatins系列天然物并通過建立高糖誘導的HUVEC細胞損傷模型,探討Annullatins對高糖損傷的血管內(nèi)皮細胞的保護作用以及其潛在的作用機制,旨在為糖尿病血管并發(fā)癥的治療等臨床研究提供理論基礎。
同時本發(fā)明提供了Annullatins系列天然物通用、簡便、有效的全合成方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
所述Annullatins系列天然物結(jié)構(gòu)式如通式(I)所示:
其合成方法:以1,3-丙酮二羧酸酯類化合物為原料,先與炔醛經(jīng)Michael-Aldol反應構(gòu)建出苯環(huán)上含有酚羥基的苯基化合物,然后經(jīng)酚羥基與鹵代羧酸酯的取代反應、芐位的氧化及還原等反應完成苯并呋喃酮內(nèi)酯的構(gòu)建。再在堿性條件下通過迪克曼縮合和Krapho反應構(gòu)建出苯并呋喃環(huán),通過一系列官能團轉(zhuǎn)換分別完成該類化合物的消旋全合成。此外,在該路線中,采用相應的手性試劑催化還原羰基或雙鍵即可構(gòu)建出相應的手性中心,完成Annullatins系列天然物的全合成。
其反應路線如下:
具體通過如下步驟實現(xiàn):
(1)取氯鉻酸吡啶、硅藻土和CH2Cl2于反應瓶中,將溶于CH2Cl2的化合物1滴加入反應瓶中,室溫下攪拌反應,用TLC檢測,待原料消耗完,將反應瓶中的濾渣抽濾,經(jīng)洗滌,減壓濃縮,硅膠柱層析純化得到化合物2;
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