[發明專利]Annullatins系列天然物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010660023.0
• 申請日: 2020-07-10
• 公開（公告）號: CN111763216B
• 公開（公告）日: 2022-10-25
• 發明（設計）人: 房立真;胡書瑜;宋宇;張濤;高慶賀;王亞坤;孫倩倩;朱潤青;段迎超;白素平
• 申請（專利權）人: 新鄉醫學院
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61P3/10;A61P9/14;A61P9/00;A61K31/365
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

本發明屬藥物化學領域，涉及一種蟲草次生代謝產物Annullatins系列天然物及其制備方法和應用。通過實驗，設計和建立了全合成路線，以市售易得原料為底物，經過溫和的反應，完成Annullatins系列天然物的制備。本發明設計的Annullatins系列天然物經過體外抗糖尿病血管并發癥活性測試，結果顯示：其對高糖誘導的血管內皮細胞起到保護作用，有利于臨床上糖尿病血管并發癥的預防和治療。其具有如下結構通式：

技術領域

本發明屬藥物化學領域，涉及Annullatins系列天然物及其制備方法和在治療糖尿病血管并發癥藥物中的應用。

背景技術

糖尿病是一種以高血糖為主要特征的代謝性疾病，控制不良會引起許多并發癥，其中之一是血管受損，使患心血管疾病的風險加倍。血管內皮細胞作為糖尿病血管病變的中心環節，有著重要的生理作用，是血管的屏障保護層，參與機體的凝血，免疫反應，產生和釋放各種活性物質，維持著心血管穩態的平衡，為血管正常功能和血液的供應提供基礎。內皮細胞功能失調是糖尿病血管并發癥最早出現的病理現象，持續的高血糖可導致內皮功能障礙和活性氧產生增加從而導致內皮細胞損傷。

目前治療糖尿病及其并發癥的藥物或手段，只能使血糖水平控制在一定的范圍從而降低血糖并延緩并發癥的發生。臨床上主要通過注射胰島素來控制Ⅰ型糖尿病的血糖水平，通過減少葡萄糖的產生、抑制胰島素的抵抗來緩解Ⅱ型糖尿病，而對糖尿病血管并發癥的治療途徑隨著研究者們不斷的發現，使得由以往單一增加胰島素的降糖作用發展到控制葡萄糖代謝、抑制胰島素抵抗、減輕氧化應激等方面。目前藥物化學家正在不斷研發新型抗糖尿病及其并發癥的藥物，以期能夠找到治療效果好、防治范圍廣的新途徑來降低糖尿病及其并發癥的發生和猝死率，提高患者的生存質量。

Annullatins是從蟲草發酵液中分離得到的次生代謝產物，其結構新穎，分子量適中，具有較好的藥物先導化合物的特征。目前沒見相關報道。

發明內容

本發明提供了一種Annullatins系列天然物，研究發現Annullatins具有神經調節作用，尚無治療糖尿病血管并發癥的報道。因此，本發明通過全合成Annullatins系列天然物并通過建立高糖誘導的HUVEC細胞損傷模型，探討Annullatins對高糖損傷的血管內皮細胞的保護作用以及其潛在的作用機制，旨在為糖尿病血管并發癥的治療等臨床研究提供理論基礎。

同時本發明提供了Annullatins系列天然物通用、簡便、有效的全合成方法。

本發明的技術方案如下：

所述Annullatins系列天然物結構式如通式(I)所示：

其合成方法：以1,3-丙酮二羧酸酯類化合物為原料，先與炔醛經Michael-Aldol反應構建出苯環上含有酚羥基的苯基化合物，然后經酚羥基與鹵代羧酸酯的取代反應、芐位的氧化及還原等反應完成苯并呋喃酮內酯的構建。再在堿性條件下通過迪克曼縮合和Krapho反應構建出苯并呋喃環，通過一系列官能團轉換分別完成該類化合物的消旋全合成。此外,在該路線中，采用相應的手性試劑催化還原羰基或雙鍵即可構建出相應的手性中心，完成Annullatins系列天然物的全合成。

其反應路線如下：

具體通過如下步驟實現：

(1)取氯鉻酸吡啶、硅藻土和CH₂Cl₂于反應瓶中，將溶于CH₂Cl₂的化合物1滴加入反應瓶中，室溫下攪拌反應，用TLC檢測，待原料消耗完，將反應瓶中的濾渣抽濾，經洗滌，減壓濃縮，硅膠柱層析純化得到化合物2；