[發明專利]高載藥效率納米顆粒及其制備與應用

有效

• 申請號: 202010655235.X
• 申請日: 2020-07-09
• 公開（公告）號: CN113925841B
• 公開（公告）日: 2022-12-30
• 發明（設計）人: 劉世勇;丁澤軒
• 申請（專利權）人: 中國科學技術大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/34;A61K31/352;A61P35/00;C08G65/333;C08G65/337;C08G65/334
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 關旭穎

本發明涉及高載藥效率納米顆粒及其制備與應用。具體地，本發明涉及一種全新的基于自解聚聚合物納米顆粒的抗腫瘤藥物靶向遞送體系。本發明設計的兩親性嵌段共聚物(BCP)P能夠在水相中自組裝成膠束納米顆粒，具有疏水內核和親水外殼結構。因此，疏水藥物如拉帕醌可以物理包埋到納米顆粒的疏水內核中。本發明的納米顆粒能夠較大提高拉帕醌的載藥量(DLC)和載藥效率(DLE)。其在正常細胞中保持穩定，藥物無法釋放從而毒性很小；而被腫瘤細胞上調的ROS觸發后，破壞細胞的抗氧化系統，提升細胞的氧化壓力殺死腫瘤細胞，治療癌癥。此外，在兩親性聚合物的末端修飾上靶向基團cRGD，納米顆粒能夠主動靶向富集在腫瘤組織中。

技術領域

本發明涉及高分子材料領域，更具體地涉及一種刺激響應性自解聚聚 合物及其納米組裝體系，其能夠以較高的載藥量和載藥效率物理包埋疏水 藥物，在腫瘤組織響應刺激發生解聚。在此過程中，聚合物主鏈轉變為小 分子活性物質醌亞甲基，能夠實現藥物釋放、破壞腫瘤細胞抗氧化系統、 提升腫瘤細胞氧化壓力和抗腫瘤的效果。

背景技術

目前，利用癌癥特異性分子靶點結合有效載體進行腫瘤靶向藥物傳遞 的策略對提高腫瘤的化療的效果有重要的意義。β-拉帕醌(Lap)是一種新型 的從植物提取的抗癌藥物黃素蛋白，其細胞毒性受到NQO1的顯著增強。 拉帕醌被發現在多種人類癌癥(包括肺癌、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌)中 過表達高達20倍(Cancer Metastasis Rev,1993,12(2):103-17.)。當拉帕醌被 攝取到生物體內，在NQO1的催化下誘導參與一種無效循環(futilecycling)，其中拉帕醌在其對苯二酚、半醌和醌結構之間形成循環，在此過 程中消耗細胞內的NAD(P)H，導致生成活性氧基團(ROS)(J Biol Chem, 2000,275(8):5416-24)。此外，拉帕醌的治療導致NQO1依賴性胞質鈣離 子增加，最終導致線粒體膜電位的損失、ATP消耗、獨特的底物蛋白水解、 DNA片段化以及細胞凋亡。然而，其作用機制與caspases、p53的狀態和細胞周期無關(Clin Cancer Res,2005,11(8):3055-64)。鑒于NQO1在拉帕 醌介導的細胞毒性中具有至關重要的核心作用，因此利用腫瘤細胞中這種 酶的過表達來治療癌癥是非常有潛力的。

雖然拉帕醌被證明是一個非常有前途的抗癌藥物，但是從藥效學的角 度來看，有幾個因素阻礙其臨床前評價和臨床轉化應用。首先，其在生物 體內的非特異性分布可能導致腫瘤富集濃度低和對機體全身的毒性 (Cancer Biol Ther,2005,4(1):95-102)。此外，它的多環結構決定了其疏水 特性，在水相中的溶解度只有0.04g/L(Pharm Res,2003,20(10):1626-33)。 因此需要構建一種有效的納米載體，其能夠有效地增溶拉帕醌并將其傳遞 到實體腫瘤部位。傳統納米載體對拉帕醌的載藥率低(2.2重量％)，這是由 于拉帕醌的結晶性質引起的。因此，限制拉帕醌納米制劑的一大阻礙就是 拉帕醌的包封率太低。為了克服這一挑戰，有報道一種新型藥物前體膠束 策略，通過酯鍵將拉帕醌修飾為結構上更“軟”的分子，可以顯著提高 PEG-b-PLA膠束的載藥量(約10％)和效率(95％)(Adv HealthcMater,2014, 3(8):1210-6)。在近期的報道中，由于拉帕醌不能高效地被常見的聚合物 納米載體所負載，因此他們合成了側基為煙酸基團的聚合物，其中疏水性 和芳香性的煙酸部分可以提高拉帕醌在納米顆粒中的載藥量(8.2％)(Adv Mater,2017,29(38))。

發明內容

在本發明中，我們發明了一種刺激響應性自解聚聚合物及其納米組裝 體系，其能夠以較高的載藥量和載藥效率物理包埋疏水藥物，在腫瘤組織 響應刺激發生解聚。在此過程中，聚合物主鏈轉變為小分子活性物質醌亞 甲基，能夠實現藥物釋放、破壞腫瘤細胞抗氧化系統、提升腫瘤細胞氧化 壓力和抗腫瘤的效果。

在一個方面，本發明提供了一種觸發式線性自解聚聚合物，其特征在 于：包含苯硼酸酯作為觸發基元，六氟異丙醇(HFI)基團作為側基，具有兩 親性BCP結構。具體如下式所示：