[發明專利]Claudin-18.2抗原多肽疫苗及其應用

在審

• 申請號: 202010650793.7
• 申請日: 2020-07-08
• 公開（公告）號: CN113912700A
• 公開（公告）日: 2022-01-11
• 發明（設計）人: 童友之;陳潔
• 申請（專利權）人: 蘇州開拓藥業股份有限公司
• 主分類號: C07K14/705
• 分類號: C07K14/705;A61K39/00;A61P35/00
• 代理公司: 南京利豐知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32256
• 代理人: 王鋒

本發明公開了一種Claudin?18.2抗原多肽疫苗及其應用。所述疫苗包括具有SEQ ID NO:1～SEQ ID NO:7中任一者或多者所示的序列或其保守變異型序列的多肽。所述疫苗能夠誘導動物特異性產生Claudin?18.2抗體，從而抑制胃癌細胞的生長。

技術領域

本發明涉及一種疫苗，具體涉及一種Claudin-18.2抗原多肽疫苗及其應用。

背景技術

癌癥一直是人類的夢魘，攻克癌癥也成為無數科學家和醫學人士殫精竭慮、孜孜以求的“圣杯”。根據2014年《世界癌癥報告》，2012年全世界有1400萬新癌癥病例，中國新診斷癌癥病例為307萬癌癥死亡人數達820萬(World Cancer Report 2014)。其中胃癌是全世界癌癥死亡的第三大原因。2012年，全球共有約100萬胃癌新增病例，而死亡病例則超過了70萬。預計到2020年，中國癌癥患病總數將達660萬，其中胃癌總數將達到460萬。我國由于飲食習慣，飲食結構和食品安全等原因，每年的胃癌患者呈現逐年明顯上升趨勢，因此功克和預防胃癌在現階段是十分緊迫和必要的課題。

目前針對癌癥的治療方法有化學療法，放射療法，細胞療法等。這些傳統療法在癌癥治療中往往僅取得某一程度的功效，在運用在這些方法進行治療的同時，許多癌細胞周邊的健康細胞也會遭到損毀，因此治療性疫苗就應運而生了。所謂的治療性疫苗是集疫苗的有效性、靶向藥物的特異性、使用方便、治療次數少、價廉等特點于一體的新制品。通過調節人體免疫應答，為治療持續性感染疾病及腫瘤、自身免疫等疾病提供新途徑。目前，治療性疫苗已成為全球生物醫藥產業的一個新戰略制高點。放眼醫藥市場，目前針對胃癌的有效藥物主要是小分子藥物以及為數不多的抗體藥物，但是針對胃癌的疫苗還沒有成功上市的。因此發現和發展一種新型的治療性疫苗用來預防和治療胃癌是必要和緊迫的。

Claudin蛋白由Shoichiro Tsukita及其同事在1998年發現，是細胞緊密連接的重要分子。其構成了細胞旁屏障，控制細胞間分子的流動(J Cell Biol.2000,149,13-16)。目前Claudin家族有20幾個成員，Claudin蛋白家族與腫瘤關系密切，其異常表達可引起上皮細胞、內皮細胞等細胞結構破壞、功能受損，細胞膜緊密連接受損，從而導致癌細胞的凝聚力降低、分化變差及侵襲性增加，有利于腫瘤的發生、發展，從而增加癌癥病患的機率。不同的Claudin蛋白表達在不同的組織，與各自組織腫瘤發生具有相關性，Claudin-1在結腸癌上，Claudin-10在肝細胞癌上，Claudin-18.2在胃癌上。

Claudin-18.2作為一個高度特異性的細胞表面分子，在正常的組織中僅表達在分化的胃粘膜上表皮細胞上，不表達在胃干細胞上。在原發性胃癌及其轉移后癌癥類型中大部分都表達Claudin-18.2分子(Mol.Cell Biol.2001,21,7380-7390.)。更為重要的是Claudin-18.2基本上只在腫瘤細胞表達，所以可以比較安全地用抗體來誘導殺傷或殺死癌細胞。目前國內外尚無針對Claudin-18.2這個靶點上市的小分子藥物和抗體藥物，僅有德國Ganymed公司開發的單抗藥物IMAB362(Claudiximab)進入臨床試驗(Biotechn.J.2014,9,545-554)，而國內外并沒有抗Claudin-18.2的治療性疫苗進入臨床研究，預示了巨大的臨床應用場景。

多肽疫苗藥物介于小分子和生物大分子之間，兼具生物大分子的高選擇性和小分子的易合成、低成本、組織滲透等優勢；但是一般的鏈狀多肽不是很穩定，易被蛋白水解酶水解(見表1)，這也是困擾多肽藥物領域的主要難題(Methods Mol.Biol.2008,494,177-186.)。而蛋白水解酶水解酰胺時需要多肽有一個舒展的構象，因此利用支架來鎖定多肽的α螺旋結構可以有效地抑制多肽被蛋白水解酶水解。

表1