[發明專利]化合物tersaphilone B和E及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010647520.7
• 申請日: 2020-07-07
• 公開（公告）號: CN111808088B
• 公開（公告）日: 2022-10-11
• 發明（設計）人: 陳玉嬋;陳閃沖;章衛民;劉洪新;劉昭明;李賽妮
• 申請（專利權）人: 廣東省微生物研究所（廣東省微生物分析檢測中心）
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;C07D493/16;A61K31/366;A61P35/00;C12P17/18;C12P17/16;C12R1/645
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 劉明星;朱聰聰

本發明公開了化合物tersaphilone B和E及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明所述的化合物tersaphilone B和E是從海洋真菌Phomopsis tersa FS441的發酵培養物中分離制備得到的。經試驗證明，化合物tersaphilone B和E對肝癌細胞HepG?2、乳腺癌細胞MCF?7、神經膠質瘤細胞SF?268和非小細胞肺癌細胞A549的IC₅₀值范圍為5.4～36.7μM，顯示出比較顯著的抗腫瘤活性，可以用于制備抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥生物技術領域，具體涉及化合物tersaphilone B和E及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

Phomopsis屬真菌能夠產生結構多樣的新穎次級代謝產物，包括萜類、細胞分裂素類、聚酮類、甾體、內脂以及烯醇等多種類型的天然產物。并且，這些天然產物大部分具有廣泛的抗腫瘤、抗瘧原蟲、抗炎等生物活性。Azaphilones類化合物是一類真菌代謝產物，結構特點是由吡喃酮與喹諾酮組成的基本核心骨架分子。該類型分子已被報道具有多種生物活性。

發明內容：

本發明的第一個目的是提供具有抗腫瘤活性的海洋來源Azaphilones化合物tersaphiloneB和E。

本發明的Azaphilones化合物，其結構如式(I)中任一所示：

其中化合物1是化合物tersaphilone B，化合物2是化合物tersaphilone E。

本發明的第二個目的是提供一種化合物tersaphilone B和E的制備方法，該制備方法中所述的化合物tersaphilone B和E是從海洋真菌Phomopsis tersa FS441的發酵培養物中分離制備得到的，具體包括以下步驟：

(1)制備海洋真菌Phomopsis tersa FS441的固體發酵培養物，用乙酸乙酯萃取該固體發酵培養物，將乙酸乙酯萃取液經濃縮后得浸膏；

(2)浸膏經過硅膠柱層析，用石油醚-乙酸乙酯以體積比為10:1，5:1，2:1，1:1，0:1和二氯甲烷-甲醇以體積比為10:1，5:1，0:1分別作為洗脫劑，梯度洗脫；收集石油醚-乙酸乙酯體積比5:1洗脫獲得的且經TLC薄層層析以正己烷：乙酸乙酯＝2:1v/v展開得Rf＝0.3-0.4的組分Fr.4；收集石油醚-乙酸乙酯體積比1:1洗脫獲得的且經TLC薄層層析以正己烷：乙酸乙酯＝1:1v/v展開得Rf＝0.4-0.5的組分Fr.5。

將組分Fr.4經正相柱色譜，用甲醇-水體積比30:70,20:80,10:90,0:100梯度洗脫，收集經TLC薄層層析以正己烷:乙酸乙酯＝2:1v/v展開得R_f＝0.30-0.40的組分Fr.4.3，將組分Fr.4.3經純化得到化合物tersaphilone B；

將組分Fr.5經反相柱色譜，用甲醇-水體積比70:30，80:20，90:10，100:0梯度洗脫，收集甲醇-水體積比80:20洗脫組分Fr.5.9，組分Fr.5.9經過進一步的正相硅膠柱，用二氯甲烷：甲醇40:1,30:1,20:1,10:1,5:1,2:1v/v梯度洗脫，收集經TLC薄層層析以二氯甲烷:甲醇＝10:1v/v展開得R_f＝0.55-0.65的組分Fr.5.9.3，將組分Fr.5.9.3純化得到化合物tersaphiloneE。