[發(fā)明專利]一種普拉克索緩釋微球及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010639086.8
• 申請日: 2020-07-06
• 公開（公告）號: CN111728956B
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉善奎;楊冰;王海龍;柳宇紅
• 申請（專利權(quán)）人: 濟(jì)南大學(xué)
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K31/428;A61K47/34;A61K47/32;A61P25/16
• 代理公司: 青島致嘉知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 37236
• 代理人: 李浩成

本發(fā)明公開了一種普拉克索緩釋微球，將普拉克索藥物用乳化（O/W）?溶劑揮發(fā)法制備成普拉克索緩釋微球，所制備的緩釋微球有著載藥量高、包封率高等優(yōu)點(diǎn)，可以實(shí)現(xiàn)藥物的穩(wěn)定釋放，制備工藝簡便，易于工業(yè)放大。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種普拉克索緩釋微球及其制備方法。

背景技術(shù)

隨著全球老齡化社會的快速發(fā)展，抗帕金森病(PD)處方用藥近年來備受矚目。抗帕金森藥物主要品種為：普拉克索、恩卡他朋、羅匹尼羅、擬多巴胺類和雷沙吉蘭等5大品種。普拉克索(商品名森福羅)是第二代強(qiáng)效、選擇性非麥角堿多巴胺D2受體激動劑，用于治療原發(fā)性帕金森病，可以單獨(dú)或與左旋多巴聯(lián)合使用，可用于疾病的整個階段直至晚期帕金森病。普拉克索可以顯著改善早期及晚期帕金森病患者的運(yùn)動癥狀，還可改善帕金森病患者伴發(fā)的抑郁癥狀。普拉克索是國內(nèi)外帕金森病治療指南推薦的首選藥物。

市面上常用的劑型為片劑，包括鹽酸普拉克索片；鹽酸普拉克索緩釋片。空腹口服后可迅速吸收，2h可達(dá)血藥峰值；進(jìn)食時口服普拉克索后，3h達(dá)血藥峰值。生物半衰期約9h，生物利用度90％，只有小部分被代謝，幾乎全部經(jīng)腎排出。

目前市場上的鹽酸普拉克索片劑，一日需要三次服藥，給藥頻率高，這給帕金森患者帶來了極大的不便。專利CN104606162A公開了一種鹽酸普拉克索緩釋制劑，該緩釋片的釋放依然過快，尤其是前期，12h時已釋放高達(dá)80％，12h到24h釋放不到20％，釋放不夠穩(wěn)定。

專利108159007A公開了一種鹽酸普拉克索緩釋制劑，該緩釋片可在不同pH介質(zhì)中按照同樣的釋放速度釋放，藥物可以維持35h的釋放時間，仍未能改變需每日服藥的特點(diǎn)。

專利CN108685858A公開了一種注射用普拉克索緩釋制劑及其制備方法，該緩釋制劑是將鹽酸普拉克索作為主藥，先制備成油包水的初乳，再將初乳加入到外水相中，形成水包油包水復(fù)乳，冷凍干燥后得到普拉克索緩釋制劑。采用水包油包水復(fù)乳法制備微球時，存在如下缺點(diǎn)：(1)油包水初乳的穩(wěn)定性變化問題，在二次乳化之前是否是油包水型的初乳，對載藥量影響很大，初乳的穩(wěn)定性采用視覺評價(簡單的將初乳分為優(yōu)、中等、差)或分層情況確證均需要長時間靜止放置，這在中試規(guī)模或大生產(chǎn)中，存在很大問題。(2)每次制備的初乳粒徑差別較大，直接影響到制備的微球粒徑。(3)水包油包水復(fù)乳法制備微球在放大生產(chǎn)過程中由于油相總量的增加使溶劑揮發(fā)的時間延長，導(dǎo)致待緩釋藥物提前從微球中釋放到水相中，從而使微球的載藥量大幅度降低。(4)水包油包水復(fù)乳法制備微球時需將活性成分與添加劑制備成內(nèi)水相；再與有機(jī)相添加物和聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)攪拌制備成初乳；初乳加入到外水相溶液中形成水包油包水復(fù)乳。工藝繁瑣，含量均勻度難以保證，不適合工業(yè)放大生產(chǎn)。

目前，常用的鹽酸普拉克索制劑由于制備工藝以及各組分之間的用量關(guān)系，導(dǎo)致現(xiàn)有制劑仍存在很大問題：一方面，因?yàn)辂}酸普拉克索具有苦味，所以鹽酸普拉克索制劑口味不佳，現(xiàn)有的制劑通常通過添加甜味劑、矯味劑的方式解決口感問題，但是甜味劑、矯味劑的加入對藥物分子的分散和吸收存在影響；另一方面，制劑中鹽酸普拉克索的溶出度、含量均勻度達(dá)標(biāo)率低，藥效分子在均勻釋放以及分散方面上也有很大欠缺。

專利CN111212640A公開了一種普拉克索藥學(xué)上可接受的鹽，雙羥萘酸普拉克索；相對于鹽酸普拉克索，該鹽顯示出獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：顯著降低的水中溶解性、無苦澀味，較好的穩(wěn)定性，但是尚未應(yīng)用于長效緩釋劑型的開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明公開一種普拉克索緩釋微球及其制備方法。該普拉克索緩釋微球通過采用可生物降解的高分子材料聚乳酸-羥基乙酸為緩釋載體，可以有效調(diào)控血藥濃度，減少給藥頻率，同時提高患者的依從性。

本發(fā)明人對現(xiàn)有的技術(shù)狀況進(jìn)行了深入的研究，通過大量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用下述技術(shù)方案即可實(shí)現(xiàn)上述目的，從而完成本發(fā)明。本發(fā)明的技術(shù)方案如下：一種普拉克索緩釋微球，包括占微球總重量5％-40％的普拉克索藥物和占微球總重量的60％-95％的聚乳酸-羥基乙酸共聚物。