[發明專利]一種用于制備加蘭他敏緩釋微球的方法

有效

• 申請號: 202010639084.9
• 申請日: 2020-07-06
• 公開（公告）號: CN111643483B
• 公開（公告）日: 2022-03-29
• 發明（設計）人: 劉善奎;楊冰;王海龍;柳宇紅
• 申請（專利權）人: 濟南大學
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K47/34;A61K31/55;A61P25/28
• 代理公司: 青島致嘉知識產權代理事務所(普通合伙) 37236
• 代理人: 李浩成

本發明公開了一種制備加蘭他敏緩釋微球的新方法，準確的說是采用一種新的溶劑碳酸丙烯酯來制備加蘭他敏微球。以雙羥萘酸加蘭他敏為原料，使用乳化?溶劑揮發法制備出的加蘭他敏緩釋微球，有著包封率高，產品收率高，殘留溶劑少等優點。

技術領域

本發明屬于藥物緩釋制劑的技術領域，涉及一種制備加蘭他敏緩釋微球的新方法。

背景技術

加蘭他敏又稱為尼瓦林、強肌寧，來源于石蒜科植物紫花石蒜、夏雪片蓮的葉等，也能用化學方法合成，是一種菲啶類生物堿。加蘭他敏是第二代可逆性膽堿酯酶抑制劑，能提高乙酰膽堿的水平，易透過血腦屏障，使受阻的神經肌肉傳導恢復，從而改善各種末梢神經肌肉障礙的麻痹狀態。臨床上用于治療阿爾茲海默癥。由于阿爾茲海默癥需要長期治療，患者記憶力衰退，現有的口服劑型，經常出現漏服或多服的現象，造成血藥波動大，惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應明顯，治療順應性差，達不到理想的治療效果。

微球是由藥物與高分子材料制成基質骨架的球形或類球形實體，藥物溶解或分散在實體中。載藥微球是用天然或合成的藥用高分子材料為載體，包載藥物而成的球形實體，微球的直徑一般為1-250μm。在生物醫藥學領域中，將藥物微球化后，能控制藥物的釋放，提高藥物的穩定性和生物利用度，降低毒副作用等。微球內藥物被釋放后，載體可生物降解被機體吸收；既減少了藥物的毒副作用，又避免采用手術取出載體給患者帶來痛苦。

專利CN101703482B公開了一種乳化-溶劑揮發法制備加蘭他敏長效緩釋注射微球組合物，藥物釋放周期可達一個月。該方法使用堿基加蘭他敏制備微求，堿基加蘭他敏水溶性較高，導致微球包封率偏低，達不到80％的藥典指導要求。

專利CN111233877A和專利申請號為201811437836.2公開了一種加蘭他敏藥學上可接受的鹽，雙羥萘酸加蘭他敏/帕莫酸加蘭他敏；相對于氫溴酸鹽，該鹽顯著降低了在水中的溶解性、有良好的吸濕性、較低的吸附性、無苦澀味。

專利申請號為201911144830.0公開一種注射用雙羥萘酸加蘭他敏緩釋微球及其制備方法，采用苯甲醇-二氯甲烷混合溶劑體系制備加蘭他敏微球。該方法的優點是制備的微球具有獨特的核殼結構，實現了藥物的恒定釋放，但存在的缺點是使用了大量的苯甲醇溶劑。苯甲醇是一類含有苯環的有機溶劑，沸點較高。微溶于水易溶于有機溶劑，對眼、上呼吸道、皮膚有刺激作用。攝入引起頭痛、惡心、嘔吐、胃腸道刺激、驚厥、昏迷。

制備微球過程中，苯甲醇溶于二氯甲烷中難除去。苯甲醇為中毒溶劑，在大鼠口服時LD50為1230毫克/公斤，在小鼠口服時LD50為1360毫克/公斤。在制備加蘭他敏緩釋微球的過程中，急需一種更好的溶劑來替代苯甲醇。

本發明人經過大量研究，找到了一種用于制備加蘭他敏微球的新溶劑碳酸丙烯酯。碳酸丙烯酯為低毒溶劑，在大鼠口服時LD50為34900毫克/ 公斤；小鼠口服時LD50為20700毫克/公斤。其毒性遠遠小于苯甲醇。目前未見有關于碳酸丙烯酯用來制備加蘭他敏微球的報道。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明在于提供一種制備加蘭他敏長效緩釋微球的制備方法，所述方法采用了一種新型溶劑碳酸丙烯酯制備加蘭他敏緩釋微球。

本發明技術方案如下：

一種新型溶劑用于制備加蘭他敏緩釋微球，選用的藥物為雙羥萘酸加蘭他敏，選用的有機溶劑為碳酸丙烯酯(PC)，分子式為C₄H₆O₃，MW： 102.08864，CAS:108-32-7。

本發明以雙羥萘酸加蘭他敏為原料，用碳酸丙烯酯為溶劑制備緩釋微球。碳酸丙烯酯易溶于水，在制備加蘭他敏微球時易被水相帶走，可大大減少微球中的殘留。相對于以其他溶劑制備的加蘭他敏微球，使用碳酸丙烯酯時包封率高，微球的形狀規則，分散性好，粒徑分布均勻。