[發明專利]瑞德西韋關鍵片段的合成方法

在審

• 申請號: 202010636935.4
• 申請日: 2020-07-03
• 公開（公告）號: CN111732618A
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發明（設計）人: 樊愛龍;朱純銀
• 申請（專利權）人: 鎮江巨杰新材料技術研發中心（有限合伙）
• 主分類號: C07H15/18
• 分類號: C07H15/18;C07H1/00
• 代理公司: 蘇州彰尚知識產權代理事務所(普通合伙) 32336
• 代理人: 趙成磊

本發明屬于醫藥、有機合成、精細化學品領域，具體涉及瑞德西韋關鍵片段的合成方法，以化合物一和二為原料，在溶劑中，在光敏劑、金屬催化劑、還原劑的存在下，在可見光的照射下，反應生成化合物三，該方法操作簡便，無需柱層析，試劑廉價易得，綠色安全，高效環保，適用于工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥、有機合成、精細化學品技術領域，具體涉及瑞德西韋關鍵片段的合成 方法。

背景技術

瑞德西韋(Remdesivir，CAS號1809249-37-3)是吉利德科學公司在研藥品，它是一種 核苷類似物，具有抗病毒活性，在HAE細胞中，對SARS-CoV和MERS-CoV的EC50值為74 nM，在延遲腦腫瘤細胞中，對鼠肝炎病毒的EC50值為30nM。2020年1月31日，權威醫 學期刊《新英格蘭醫學雜志》(NEJM)在線發表了多篇關于新型冠狀病毒(2019-nCoV)病例 的論文，其中一篇介紹了美國首例確診病例的診療過程以及臨床表現，說明了一種名叫 remdesivir(瑞德西韋)的藥物在抗新型冠狀病毒時展現出較好的療效。關于Remdesivir抗 2019-nCoV的能力迅速引起人們的注意，Remdesivir治療新型冠狀病毒(2019-nCoV)肺炎的臨 床研究迅速開展起來。

根據現有瑞德西韋合成路線，如說明書附圖圖2所示，共6步反應，收率分別為40％， 85％，86％，90％，70％，69％，總收率12.7％。據此推算，合成1公斤瑞德西韋，至少需要化合 物1為5.5公斤，化合物2為3.4公斤，對應的化合物3為3.6公斤。按此計算，合成162公斤瑞德西韋就需要583公斤化合物3。目前的工藝路線中，合成化合物3的反應使用了格氏試劑，操作要求高，并且后處理需要通過柱層析對產物進行純化，收率只有40％左右。另外，柱層析純化的缺陷是產能很低，對于現有工藝中該步反應的純化而言，一套柱層析設備24小時不停歇工作只能產生幾公斤的化合物3。因此，對于一般企業而言，僅合成583公斤化合物3就需要花費數月的時間，生成效率十分低下，亟需改進現有工藝。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術的不足之處，提供瑞德西韋關鍵片段的合成方法，該方 法以化合物一和二為原料，在光敏劑、金屬催化劑、還原劑的存在下，在可見光的照射下， 反應生成化合物三，反應后處理無需柱層析，大大節約了各項成本。

本發明解決上述問題的技術方案為：瑞德西韋關鍵片段的合成方法，以化合物一和二為 原料，在溶劑中，在光敏劑、金屬催化劑、還原劑的存在下，在可見光的照射下，反應生成 化合物三；

所述化合物一的化學式為所述化合物二的化學式為所 述化合物三的化學式為

上述反應的合成路線為：

所述光敏劑為亞甲基藍(Methylene blue)、伊紅(EosinY)、羅丹明、孟加拉紅(Rose Bengal)、 金屬氧化物半導體、金屬-配體絡合物中的一種或幾種。光敏劑與化合物二的質量之比為 0.005～0.02：1。

所述金屬催化劑為鈀、銅、鎳、鈷、鉻、鐵的鹽或其配合物中的一種或者幾種。金屬催 化劑與化合物二的質量之比為0.01～0.05：1。

所述可見光為普通照明光源、單色激光或太陽光。

所述溶劑為甲苯、四氫呋喃、乙醚、乙腈、丙酮、1,4二氧六環、二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺中的一種或者幾種。

所述還原劑選自鋅粉、鎂粉、鐵粉、錳粉等金屬單質中的一種或者幾種，所述還原劑與 化合物二的質量之比為1.05～1.2：1。

所述化合物一和化合物二的質量之比為1.05～1.2：1。

本發明具有有益效果：