[發明專利]一種替諾福韋雙苯丙酸酯基氨基磷酸酯化合物及其藥物組合物和用途

有效

• 申請號: 202010635351.5
• 申請日: 2020-07-03
• 公開（公告）號: CN111909204B
• 公開（公告）日: 2023-06-13
• 發明（設計）人: 劉洪海
• 申請（專利權）人: 佛山科學技術學院
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/675;A61P31/20;A61P31/18
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 朱繼超

本發明公開了一種替諾福韋雙苯丙酸酯基氨基磷酸酯化合物及其鹽，還公開了制備方法以及含有該組化合物的藥物組合物。試驗證明本發明化合物具有抑制HBV病毒復制的活性，同時所述化合物具有比目前治療艾滋病藥物替諾福韋酯富馬酸鹽(TAF)活性高、開發系數大等優點。實驗還證明本發明化合物還具有抑制HIV?1病毒復制的活性，可用于治療艾滋病藥物或乙型肝炎藥物的開發。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別涉及一種替諾福韋雙苯丙酸酯基氨基磷酸酯化合物，以及含有該化合物的藥物組合物和用途。

背景技術

乙型肝炎，特別是慢性乙肝，已成為全球性的公共健康問題，據統計目前全球每年有100萬以上的人死于HBV感染及其相關疾病。但迄今為止對慢性乙肝尚缺乏理想的治療方法和藥物。因此，如何有效地防治乙肝是21世紀將面臨和需要解決的重大問題。

目前中國市場治療乙肝的一類用藥TAF(韋立得)、ETV(恩替卡韋)自上市以來，逐漸顯示出了各自的缺點。

《2018年美國肝病學會慢性乙型肝炎預防診斷及治療》中，推薦恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)、富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)為治療乙肝的佳選藥物，三者各有優缺點：

ETV的優點：副作用小；缺點：有一定的耐藥，孕婦禁用；

TDF優點：抗病毒效果好，極少耐藥；缺點：有一定的腎毒性，長期應用會對骨骼和腎臟有一定的副作用；

TAF優點：與TDF抗病毒效果相當，提高了腎臟和骨骼實驗室安全參數，極少耐藥，使用劑量僅為一代替諾福韋的十二分之一。

韋立得(TAF)是治療乙肝的新型口服方案，雖不能完全治愈乙肝，但是其功效有了大大的提升，能夠很好的控制乙肝病毒量。在臨床效果上，TAF和TDF在治療乙肝有相同的臨床效果，但是TAF的用量更小，毒性更低，在耐藥性和聯合治療中會發揮更大的作用。但由于TAF進入人體后要脫落一分子的苯酚，所以TAF復方制劑上市以來逐漸表現出來了不容忽視的毒副作用：乳酸中毒及嚴重肝臟腫大合并脂肪肝。

因此開發新的TAF的類似物，保持結構的微小變化，維持TAF優秀的抗病毒活性，同時具有在血漿中更好的穩定性和口服生物利用度意義重大。

綜上，雖然目前全球的艾滋病/乙肝治療藥物，吉利德公司的TDF、TAF復方制劑仍然獨霸市場，但是我們的基于TNF的治療艾滋病/乙肝藥物研究仍然意義巨大。進一步改善其人體的生物利用度、提高活性、降低毒副作用而充分發揮治療乙肝和艾滋病的藥效仍然具有重要的價值。

發明內容

在對TAF類似物的前藥研究過程中，意外地發現把TAF的苯環鏈替換成氨基NHR鏈后，活性有所升高，生物活性選擇系數SI也有所升高，這樣使得研究樣品的使用劑量比較TAF可以進一步降低，即可以進一步降低TAF的毒性，同時保持TAF的活性，在組織細胞特別是肝細胞中藥物濃度與TAF相比有顯著的增加。所以本發明的替諾福韋雙苯丙酸酯基氨基磷酸酯化合物由于可以顯著提高對乙肝和艾滋病的治療效果，并極大的降低TDF或TAF引起的腎毒性和骨毒性。由此提出了下述發明。

一種替諾福韋雙苯丙酸酯基氨基磷酸酯化合物，包括：

a)化合物(Ia)，其結構如下所示，

其中，R₁＝R₂＝C₁-C₁₂烷基；或

b)由如a)所述化合物(Ia)與酸制得的藥學上可接受的鹽。

進一步，當所述R₁、R₂基團選自異丙基、乙基、異丁基、新戊基、正丁基、環己基、甲基或叔丁基時，化合物的結構式分別為下列結構式：