[發(fā)明專利]一種四氫葉酸鈣制劑生產(chǎn)工藝

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010633024.6
• 申請(qǐng)日: 2020-07-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111635405A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-09-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葛月蘭;文佺佺
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 無(wú)錫紫杉藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D475/04
• 分類號(hào): C07D475/04
• 代理公司: 無(wú)錫睿升知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32376
• 代理人: 姬穎敏

本發(fā)明涉及四氫葉酸鈣生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，且公開(kāi)了一種四氫葉酸鈣制劑生產(chǎn)工藝，包括以下步驟：S1：初步混合，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)氣氛下，取檸檬酸?磷酸氫二鈉30?60mL、葉酸0.3?0.7g放入燒瓶中，然后加入30?55mL的蒸餾水，0.4?2g的保險(xiǎn)粉進(jìn)行混合；S2：攪拌溶解，靜置10?30min后加入硼氫化鉀0.5?2g，攪拌使其充分反應(yīng)；S3：脫色過(guò)濾，通過(guò)活性炭進(jìn)行脫色、過(guò)濾，用HCL調(diào)反應(yīng)液PH至3?4，產(chǎn)生淡黃色固體。本發(fā)明的工藝制得的四氫葉酸純度和產(chǎn)出率更高，而且不會(huì)產(chǎn)生有害物質(zhì)，相對(duì)于其他方法更加有效，而且提純效果好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及四氫葉酸鈣生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種四氫葉酸鈣制劑生產(chǎn)工藝。

背景技術(shù)

四氫葉酸是一種還原型葉酸，亦稱輔酶F，是輔酶形式的葉酸的母體化合物。當(dāng)葉酸缺乏或某些藥物抑制了葉酸還原酶，使葉酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，都可影響血細(xì)胞的發(fā)育和成熟，造成巨幼紅細(xì)胞性貧血，四氫葉酸鈣是重要的葉酸類衍生物，均可以葉酸為反應(yīng)物而制得，它們?cè)谏锘钚院退幱脙r(jià)值等方面都具有很多優(yōu)勢(shì)。

一般的四氫葉酸鈣在生產(chǎn)時(shí)都需要很多化合物進(jìn)行反應(yīng)溶解、析出、過(guò)濾、干燥等步驟，如今的四氫葉酸鈣的生產(chǎn)制備產(chǎn)量產(chǎn)率低，使得在規(guī)模化生產(chǎn)的過(guò)程中，生產(chǎn)效率降低，影響四氫葉酸鈣的推廣，不能滿足人們的要求。

發(fā)明內(nèi)容

(一)解決的技術(shù)問(wèn)題

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種四氫葉酸鈣制劑生產(chǎn)工藝，主要為解決現(xiàn)有四氫葉酸鈣在規(guī)模化生產(chǎn)的過(guò)程中，生產(chǎn)效率降低，不能滿足人們的要求的問(wèn)題。

(二)技術(shù)方案

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種四氫葉酸鈣制劑生產(chǎn)工藝，包括以下步驟：

S1：初步混合，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)氣氛下，取檸檬酸-磷酸氫二鈉30-60mL、葉酸0.3-0.7g放入燒瓶中，然后加入30-55mL的蒸餾水，0.4-2g的保險(xiǎn)粉進(jìn)行混合；

S2：攪拌溶解，靜置10-30min后加入硼氫化鉀0.5-2g，攪拌使其充分反應(yīng)；

S3：脫色過(guò)濾，通過(guò)活性炭進(jìn)行脫色、過(guò)濾，用HCL調(diào)反應(yīng)液PH至3-4，產(chǎn)生淡黃色固體；

S4；水洗過(guò)濾，對(duì)反應(yīng)所得的固體用蒸餾水進(jìn)行水洗，然后進(jìn)行過(guò)濾，干燥得到四氫葉酸；

S5：將四氫葉酸轉(zhuǎn)移至燒瓶中，持續(xù)通入氮?dú)猓掷m(xù)15-20min，加入DMSO/ET3N，在室溫調(diào)節(jié)下攪拌至溶解，向反應(yīng)液中加入甲酸乙酯40-60mL，在室溫條件下攪拌反應(yīng)，而后加入無(wú)水乙醇20-50mL，室溫放置，產(chǎn)生沉淀，抽濾，并利用稀HCL進(jìn)行淋洗，淋洗2-3次，而后抽干，干燥；

S6：提純，將S5中得到的固體加入到50-70mL的沸水中，在氮?dú)猸h(huán)境下攪拌，緩慢加入NaOH,使反應(yīng)液逐漸澄清至完全溶解，調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH為6-6.5，回流反應(yīng)6.2-8h，而后冷卻反應(yīng)液至室溫；

S7：過(guò)濾干燥，然后進(jìn)行過(guò)濾，濾液中加入無(wú)水乙醇80-130mL，進(jìn)行冷卻40-70min，析出淡黃色固體，然后進(jìn)行干燥，得到四氫葉酸鈣。

進(jìn)一步的，所述S1中葉酸單位物質(zhì)的量為0.01-0.06N。

在前述方案的基礎(chǔ)上，所述S2中在對(duì)其進(jìn)行攪拌時(shí)進(jìn)行加熱，加熱的溫度控制在30-40℃。

作為本發(fā)明再進(jìn)一步的方案，所述S4中用蒸餾水進(jìn)行水洗時(shí)要水洗兩遍，然后用100目的篩子進(jìn)行過(guò)濾。

進(jìn)一步的，所述S5中HCL的物質(zhì)的量濃度為1.2-3.5C。

在前述方案的基礎(chǔ)上，所述S5中在室溫條件下攪拌反應(yīng)18-20h，而且產(chǎn)生沉淀后進(jìn)行抽濾，抽濾后進(jìn)行真空干燥。