[發明專利]二十四元大環席夫堿在制備耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010632802.X
• 申請日: 2020-07-02
• 公開（公告）號: CN111743897A
• 公開（公告）日: 2020-10-09
• 發明（設計）人: 苑立博
• 申請（專利權）人: 河南工業大學
• 主分類號: A61K31/395
• 分類號: A61K31/395;A61P31/04
• 代理公司: 鄭州優盾知識產權代理有限公司 41125
• 代理人: 張志軍

本發明公開了二十四元大環席夫堿在制備耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染藥物中的應用。本發明通過圓二色光譜、Western?Blot等方法發現二十四元大環席夫堿可以和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌中MecA基因的核心序列形成G?四鏈體結構，從而抑制了相應青霉素結合蛋白PBP2a的表達。通過藥敏實驗證實二十四元大環席夫堿可以降低耐甲氧西林金黃色葡萄球菌對苯唑西林的最低抑菌濃度。所述二十四元大環席夫堿使用量為5μM時，最低可以使耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度降低為0.5μg/mL，達到使用β?內酰胺類藥物治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的作用。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體的指二十四元大環席夫堿在制備治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染藥物中的應用。

背景技術

1961年，科學家首次分離出了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，該菌種在90年代迅速擴散，如今，其導致感染已遍布全球。耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌除對甲氧西林耐藥外，對其它所有與甲氧西林有類似結構的β-內酰胺類抗生素均耐藥，還可通過改變抗生素作用靶位、產生修飾酶、降低膜通透性等不同機制，對氨基糖苷類、大環內酯類、四環素類、氟喹喏酮類、磺胺類、利福平均產生不同程度的耐藥，這對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起感染的臨床治療帶來極大的挑戰。目前普遍認為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的耐藥機制主要由MecA基因調控，MecA基因的過度表達導致了PBP2a蛋白的高表達。PBP2a是青霉素結合蛋白家族中的一種，但其活性位點與β-內酰胺類抗生素的親和力極低。當正常青霉素結合蛋白和β-內酰胺類抗生素結合而失去活性時，PBP2a能夠代替其功能，繼續肽聚糖合成，從而維持細菌的生長和繁殖，因此呈現出高度耐藥性。如何從基因層面減輕PBP2a的表達量，進而減輕耐甲氧西林金黃色葡萄球菌對β-內酰胺類抗生素的耐藥性，具有十分重要的意義。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對上述背景技術的不足，提供二十四元大環席夫堿在制備耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染藥物中的應用，所述二十四元大環席夫堿的結構式如式Ⅰ所示：

進一步，所述二十四元大環席夫堿可以使耐甲氧西林金黃色葡萄球菌中的青霉素結合蛋白PBP2a的表達量下降為對照組的11.7％。

進一步，所述二十四元大環席夫堿使用量為5μM時，最低可以使耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度(苯唑西林)降低為0.5μg/mL。

進一步，所述二十四元大環席夫堿制備的藥品類型為注射劑、粉針劑、口服劑、口含片、噴霧劑、膠囊劑、栓劑等。

進一步，所述二十四元大環席夫堿與β-內酰胺類抗生素合用制成治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染藥物。

本發明合成的二十四元大環席夫堿可以通過使MecA基因調控區域關鍵序列形成G-四鏈體結構從而抑制MecA基因的表達，降低了PBP2a的表達量，極大的降低了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌使用β-內酰胺類藥物的最低抑菌濃度，達到使用常規劑量的β-內酰胺類藥物治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的作用。

本發明的優點在于：

1.本發明對二十四元大環席夫堿開發了新的醫療用途，作為治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染藥物會產生可觀的經濟效益。

2.本發明使用的二十四元大環席夫堿可以人工合成，步驟簡單，合成產品純度高，能夠保證工業化生產。

3.本發明的二十四元大環席夫堿性質穩定，可以作為多種劑型使用，如：注射劑、粉針劑、口服劑、口含片、噴霧劑、膠囊劑、栓劑等。

附圖說明

圖1為二十四元大環席夫堿的核磁共振¹H譜圖。

圖2為二十四元大環席夫堿的核磁共振¹³C譜圖。