[發(fā)明專利]一類三環(huán)化合物、其制備方法及其醫(yī)藥用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010629198.5
• 申請(qǐng)日: 2020-07-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113880801A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-01-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何廣衛(wèi);儲(chǔ)昭興;許勤龍;莫佳佳;林高峰;趙炎;葉文峰;卞林翠;邵莉;谷元鳳;郭敬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 合肥醫(yī)工醫(yī)藥股份有限公司;合肥恩瑞特藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04;C07D409/04;C07D211/70;A61K31/4545;A61K31/4535;A61K31/451;A61P37/08;A61P11/02;A61P29/00;A61P17/00;A61P11/06;A61P27/14
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;李旭

本發(fā)明提供一類三環(huán)化合物、其制備方法及其醫(yī)藥用途，所述三環(huán)化合物具有下列式(I)的結(jié)構(gòu)，本發(fā)明要求保護(hù)，式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、復(fù)合鹽、前藥、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或者立體異構(gòu)體的混合物；本發(fā)明化合物具有顯著的拮抗組胺H₁受體的活性，且抗M?膽堿副作用更低，Herg毒性更低。

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類三環(huán)化合物、制備方法及其醫(yī)藥用途，本發(fā)明的化合物與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有顯著的抗組胺活性和極低的抑制膽堿的作用，本發(fā)明還提供了其在制備預(yù)防和治療過(guò)敏性疾病藥物中的用途。

(二)背景技術(shù)

過(guò)敏性疾病如急性蕁麻疹、慢性特發(fā)性蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性眼炎、過(guò)敏性皮膚病(包括濕疹、玫瑰糠疹、藥疹、夏季皮炎、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎)、過(guò)敏性紫癜、花粉過(guò)敏、支氣管哮喘等，極大的降低了人們的生活質(zhì)量。目前，用于臨床上治療這類疾病主要是以抗組胺藥和免疫抑制劑為主。

其中抗組胺藥物以H₁受體拮抗劑為主，H₁受體拮抗劑可競(jìng)爭(zhēng)性地與H1受體結(jié)合而阻斷組胺與H₁受體的作用，進(jìn)而抑制組胺發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，起到抗過(guò)敏的作用[ZolalyMA.Histamine H₁ antagonists and clinical characteristics of febrile seizures[J].Int J Gen Med.2012,5:277-281]。目前臨床常用的組胺H1受體拮抗劑主要分為兩代，第一代抗組胺藥包括氯苯那敏、苯海拉明、羥嗪等，都具有顯著的中樞系統(tǒng)副作用，容易導(dǎo)致嗜睡、精神恍惚。第二代抗組胺藥如特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、阿司咪唑等，雖然改善了第一代抗組胺藥物的中樞系統(tǒng)副作用，但是部分化合物存在嚴(yán)重的心臟毒性如特非那定和阿司咪唑，會(huì)引起心律失常、心電圖出現(xiàn)Q-T間期延長(zhǎng)，甚至出現(xiàn)心跳驟停及猝死。其他藥物如氯雷他定、地氯雷他定等，雖然未見(jiàn)明顯的心臟毒性，但是存在明顯的抑制膽堿的副作用，如口干，眼睛干澀，嚴(yán)重會(huì)引起運(yùn)動(dòng)功能障礙。

因此，開(kāi)發(fā)新的具有更高安全性的H₁受體阻斷劑，改善現(xiàn)有治療藥物的不足，降低中樞、心臟毒性和膽堿抑制活性，具有重要的價(jià)值。

本發(fā)明人申請(qǐng)的中國(guó)專利CN107602534B中公開(kāi)了一系列具有抗組胺和抗炎雙重活性的地氯雷他定衍生物，其中化合物L(fēng)HC-7活性最佳，

但是在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)其具有很強(qiáng)的Herg毒性。

本發(fā)明人申請(qǐng)的中國(guó)專利CN109096251A中公開(kāi)了一類多靶點(diǎn)地氯雷他定衍生物，包括化合物L(fēng)P-2。

世界專利WO9200293A1中也公開(kāi)了一系列的抗組胺化合物，其中包括以下結(jié)構(gòu)的化合物1：

但該世界專利中未公開(kāi)化合物1的實(shí)施方法、活性數(shù)據(jù)等。

本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上研究開(kāi)發(fā)了一系列新的化合物，并發(fā)現(xiàn)這些化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的效果和作用。尤其是本發(fā)明化合物既保留了顯著的抗組胺的活性，同時(shí)比地氯雷他定、LHC-7、化合物1的抗膽堿活性更低，Herg毒性更低，本發(fā)明化合物具有更高的安全性。

(三)發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，通過(guò)結(jié)構(gòu)改造，提供一種新型三環(huán)化合物，藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明的化合物顯著的拮抗組胺H₁受體活性，極顯著的降低或者基本消除了現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)的化合物的抗膽堿活性，降低了現(xiàn)有技術(shù)的化合物 Herg毒性，具體而言，本發(fā)明提供一種具有下列式(I)的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽

式(I)中

X為H、OH；