[發明專利]一種支架材料、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 202010625915.7
• 申請日: 2020-07-01
• 公開（公告）號: CN111803454B
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發明（設計）人: 宋萬通;司星輝;吉國鋒;馬勝;徐玉笛;張瑜;湯朝暉;陳學思
• 申請（專利權）人: 中國科學院長春應用化學研究所
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K47/36;A61K31/704;A61P35/00;C08J3/24;C08L71/02;C08L5/02
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 張雪嬌

本發明提供了一種支架材料，由多臂氨基聚乙二醇與多醛基葡聚糖交聯得到。與現有技術相比，本發明提供的支架材料通過醛基與氨基的席夫堿作用形成交聯網格，在擔載藥物時可將藥物封裝在支架內部，材料富含的醛基可以與含有氨基的藥物發生偶聯，從而使得藥物有效滯留在交聯網格中，進而使得藥物可以在病灶部位局部緩釋，有效地解決了藥物的體內代謝快、利用率低的問題，在維持體內藥物濃度、減少給藥劑量、提高藥物利用率、避免藥物耐藥等應用方面具有廣闊的發展前景，并且該支架材料制備簡單溫和，對于所擔載的藥物種類沒有選擇性，適應范圍廣且生物相容性良好。

技術領域

本發明屬于緩釋制劑技術領域，尤其涉及一種支架材料、其制備方法及應用。

背景技術

腫瘤的手術切除仍然是腫瘤治療的首選方法，然而，術后的復發和轉移成為制約手術治療成功的關鍵問題。以結腸癌為例，早期發現的結腸癌在完全切除時其5年生存率高達85％，而中晚期結腸癌的術后5年生存率驟降為17％。這背后的一個重要原因是中晚期結腸癌腫瘤浸潤廣泛，手術切除不干凈，或者手術時轉移已經發生。另外，某些腫瘤如中晚期卵巢癌、結腸癌侵入腹腔后所形成的腹膜轉移瘤呈彌散狀生長，手術無法有效地切除干凈，造成術后的5年生存率極低。

術后化療是中晚期腫瘤術后的主要輔助手段。適當的術后化療可以清除微小殘余病灶，預防轉移及腫瘤復發的出現。但是，由于手術創口的出現，術后化療一般要在手術2～3周以后開始實施，這個間隙為腫瘤的復發創造了早期條件。另外，系統大劑量給藥的方式也對患者造成強烈的副作用、對免疫系統造成很大的影響，不利于對腫瘤的長期控制，導致總體治療效果一般。

相對于術后化療，應用載體材料局部緩釋藥物實施中晚期腫瘤的術后輔助治療具有顯著的實際意義。借助于外科醫生的手術機會，緩釋材料可以被安置在腫瘤附近，局部持續緩釋藥物，可以避免治療空歇期的出現并避免造成高濃度藥物的強烈毒副作用。

基于這樣的思想，2019年Amiji報道了用聚二惡烷酮(PDS)制備的可降解編織物植入材料腹腔內緩釋紫杉醇用于轉移性卵巢癌的治療。由于PDS的緩慢降解特性，該植入材料可以在腹腔內存在超過60天，持續緩釋紫杉醇，取得比游離紫杉醇腹腔灌注治療明顯的治療優勢。這一基于PDS的植入編織物雖然具有非常長的緩釋時間，然而，腹腔內植入異物太長的存留時間可能會引起炎性反應，形成黏連甚至腸梗阻。

蕪湖先聲中人藥業有限公司開發的中人氟安(聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)擔載氟尿嘧啶植入物)是一種有效用于食管癌、結腸癌、直腸癌、胃癌等的術后化療的植入劑，目前已經上市。然而，由于構建植入劑的PLGA只對小分子化療藥物具有負載能力，對于一些常規的蛋白類、多肽類、核酸類大分子藥物難以實現在植入部位的有效緩釋，并且由于植入劑難以固定在術后部位同樣容易引發腸黏連與腸阻滯。

美國的MGI Pharma公司開發的Gliadel Wafer(卡氮芥緩釋膜片)是用于腦癌治療的專利藥，其使用方法為手術切除腦瘤時，在經手術創建的空腔中植入負載藥物的PLGA膜片，這種緩釋膜片同樣存在著載藥種類局限，應用范圍有限的問題。

因此亟需開發一種新型的植入材料用于癌癥的術后化療。水凝膠材料由于其生物相容性良好、力學性能可調、擔載藥物種類多，是一種比較有前景的局部緩釋藥物載體形式。特別是，水凝膠用于藥物裝載幾乎沒有限制，不僅可以用于小分子藥物的裝載，由于其含水結構，還可以用于蛋白類藥物的裝載，因此，水凝膠已被廣泛用于局部藥物緩釋。水凝膠的使用形式可以是局部注射后原位成膠，也可以凍干制備成支架材料，以植入的方式實施。后一種方式可能是更方便被外科醫生使用。