[發明專利]一種β-高谷氨酸的制備方法

在審

• 申請號: 202010624692.2
• 申請日: 2020-07-01
• 公開（公告）號: CN111825563A
• 公開（公告）日: 2020-10-27
• 發明（設計）人: 邊廣嶺;宋玲;徐靜
• 申請（專利權）人: 中國科學院福建物質結構研究所
• 主分類號: C07C229/24
• 分類號: C07C229/24;C07C227/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于有機化合物的制備領域。本發明提供了一種β?高谷氨酸的制備方法。其特征在于以3?環己烯甲酸為原料，經過Curtius重排，烯烴氧化，脫除保護基三步反應以高收率合成β?高谷氨酸，使用光學純的3?環己烯甲酸可以構型保持得到高收率高光學純的β?高谷氨酸。該方法原料易得，反應條件溫和，成本低，適合用于β?高谷氨酸的大量制備。

技術領域

本發明屬于有機化合物的制備領域。本發明是關于制備β-高谷氨酸的一種方法。

背景技術

β-高谷氨酸是一種非常重要的非天然β-amino acids，近年來在新肽藥物合成、納米材料開發中被廣泛應用，其合成方法研究也逐漸被重視。目前制備光學純的β-高谷氨酸主要有以下兩種策略：一個是利用光學純的手性輔助試劑手性誘導合成，如Snieckus報道的光學純2-tert-butylperhydropyrimidinone誘導法(J.Am.Chem.Soc.1996,118,8727)，Bode開發的D-gulose衍生羥胺誘導法 (Chem.Sci.2010,1,637.)，這一策略雖然能夠成功的制備包括手性β-高谷氨酸在內的多種β-amino acids，但是該方法用到的手性誘導試劑不易獲取，制備比較繁瑣，成本高；另一個策略是以L-谷氨酸為起始原料在低溫下與重氮甲烷反應合成重氮酮，再重排得到β-高谷氨酸(Tetrahedron 2000,56,9739；J.Org.Chem.1999,64,2176；J.Med.Chem.1990,33,2734.)，該方案因原料易得，成本較低、產品光學純度高，被普遍采用，但是因為用到非常危險的重氮甲烷，需要低溫反應，不適宜放大。因此開發新的方法來簡捷高效、成本低廉的制備β-高谷氨酸特別是光學純的β-高谷氨酸對于多肽藥物開發和納米材料的合成有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于開發一種簡捷高效、條件溫和，成本低廉的制備β-高谷氨酸的方法。

本發明的特征在于：以3-環己烯甲酸為原料，經過Curtius重排，烯烴氧化，脫除保護基三步反應以高收率合成β-高谷氨酸，使用光學純的3-環己烯甲酸可以構型保持得到高收率高光學純的的β-高谷氨酸，該方法原料易得，反應條件溫和，成本低，適合用于β-高谷氨酸的大量制備。

本發明合成的β-高谷氨酸特征在于：由下式表示

本發明采用如下技術方案:

1)以3-環己烯甲酸(1)為原料，先加入疊氮磷酸二苯酯，經Curtius重排得到異氰酸酯，后加入芐醇或叔丁醇或芴甲醇一鍋化反應生成環己烯基氨基甲酸芐酯(2a)或環己烯基氨基甲酸叔丁酯(2b)或環己烯基氨基甲酸芴甲酯(2c)。使用光學純的1為原料得到相應構型的光學純中間體2。

2)將2用高錳酸鉀進行烯烴氧化裂解得到二酸中間體(3)。

3)將3脫除保護基Cbz或Boc或Fmoc即可得到β-高谷氨酸(4)。最初使用S型的1為原料得到L-4，使用R型的1為原料得到D-4。

具體實施方式

(1)外消旋的β-高谷氨酸的制備方法

本發明中外消旋的β-高谷氨酸的合成采用外消旋的3-環己烯甲酸為原料，利用疊氮磷酸二苯酯合成酰基疊氮，經Curtius重排得到異氰酸酯，后加入芐醇或叔丁醇或芴甲醇一鍋化反應生成環己烯基氨基甲酸芐酯或環己烯基氨基甲酸叔丁酯或環己烯基氨基甲酸芴甲酯，然后再用高錳酸鉀進行烯烴氧化裂解得到二酸中間體，最后脫除保護基Cbz或Boc或Fmoc即可得到外消旋的β-高谷氨酸。

Curtius重排反應所使用的溶劑為甲苯、二甲苯，反應溫度為100℃～140℃。

(2)光學純β-高谷氨酸的制備方法