[發明專利]鹽酸替羅非班及其游離堿的晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 202010624610.4
• 申請日: 2020-07-02
• 公開（公告）號: CN111592485A
• 公開（公告）日: 2020-08-28
• 發明（設計）人: 李冰健;邱小龍;左智偉;李益;胡林;劉文博;儲玲玲;王平;鄒平;左昂禾
• 申請（專利權）人: 海門慧聚藥業有限公司
• 主分類號: C07D211/22
• 分類號: C07D211/22;A61K31/4465;A61P9/10
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本發明涉及式I所示的鹽酸替羅非班的晶型A及其制備方法和式II所示的鹽酸替羅非班游離堿的晶型A及其制備方法，以及式I或式II化合物的晶型A的藥物組合物。

技術領域

本發明涉及鹽酸替羅非班及其游離堿的晶型、其制備方法和含有這些晶型的藥物組合物。

背景技術

鹽酸替羅非班是纖維蛋白原與GP IIb/IIIa受體結合的可逆拮抗劑，GP IIb/IIIa受體是參與血小板聚集的主要血小板表面受體，用于降低非ST段抬高劑型冠脈綜合癥(NSTE-ACS)患者的血栓性心血管事件的發生率(如導致死亡，心肌梗死或頑固性心絞痛/重復的心血管手術)。

鹽酸替羅非班由Medicure和默沙東聯合研發，于1998年5月14日獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，由Medicure在美國上市銷售，商品名為

鹽酸替羅非班的分子式為C₂₂H₃₆N₂O₅S.HCl.H₂O，分子量為495.08，其結構式I如下所示：

鹽酸替羅非班游離堿的分子式為C₂₂H₃₆N₂O₅S，分子量為440.60，其結構式II

如下所示：

迄今為止，尚未有文獻提及鹽酸替羅非班及其游離堿的晶型及制備方法，更未提及有關晶型的光譜特性。

發明內容

本發明公開了一種鹽酸替羅非班的晶型A。所述晶型A的X射線粉末衍射圖的特征峰以2θ(±0.2°2θ)表示位于5.50°、9.40°、15.06°、17.81°、19.62°；優選地，特征峰位于5.50°、9.40°、13.54°、15.06°、17.81°、19.62°、21.66°、22.58°、23.12°、23.58°、24.84°；更優選地，所述晶型A的X射線粉末衍射圖的特征峰如圖1所示。該晶型DSC數據表明在峰值82.4℃顯示吸熱如圖2所示。

本發明還公開了一種鹽酸替羅非班游離堿的晶型A。所述晶型A的X射線粉末衍射圖的特征峰以2θ(±0.2°2θ)表示位于5.03°、12.48°、16.23°、20.61°、22.89°、23.44°；優選地，特征峰位于5.03°、12.11°、12.48°、16.23°、18.93°、19.33°、20.61°、21.08°、22.89°、23.44°、25.10°；更優選地，所述晶型A的X射線粉末衍射圖的特征峰如圖3所示。該晶型DSC數據表明在峰值146.0℃顯示吸熱如圖4所示。

本發明的又一目的在于，提供制備鹽酸替羅非班晶型A的方法，晶型A的制備包括將鹽酸替羅非班，然后滴加鹽酸溶液，室溫析晶。

優選地，鹽酸替羅非班溶解在純化水中，溶解溫度為室溫，并且使用濃度為36～38％的鹽酸溶液。

本發明的另一目的在于，提供制備鹽酸替羅非班游離堿晶型A的方法，鹽酸替羅非班游離堿晶型A的制備包括將鹽酸替羅非班游離堿加熱溶解，然后降溫滴加氫氧化鈉溶液，室溫析晶。

優選地，鹽酸替羅非班游離堿溶解在純化水水中，溶解溫度為70±5℃，并且降溫至50℃滴加濃度為10％的氫氧化鈉溶液并調節pH為8～9。