[發(fā)明專(zhuān)利]一種抗腫瘤藥物Sapanisertib的合成工藝

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010622349.4
• 申請(qǐng)日: 2020-06-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111606910A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-09-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔣文斌;雷培海;柳惠;李彬;劉亞麗;孫自德
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 藥璞（上海）醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D487/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D487/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京挺立專(zhuān)利事務(wù)所(普通合伙) 11265
• 代理人: 田黎絨

1.一種抗腫瘤藥物Sapanisertib的合成工藝，其特征在于：其合成工藝包括以下步驟：

步驟一：化合物I與鹵化試劑在合適溶劑中進(jìn)行羧基鹵代反應(yīng)得到化合物II；

步驟二：化合物II與甲基化試劑在合適溶劑中堿作用下反應(yīng)得到化合物III；

步驟三：化合物III與化合物IV在合適溶劑中反應(yīng)得到化合物V；

步驟四：化合物IV與環(huán)化試劑在合適溶劑中反應(yīng)得到化合物VI；

步驟五：化合物VI與酸或路易斯酸反應(yīng)得到化合物VII；

步驟六：化合物VII通過(guò)還原反應(yīng)得到化合物VIII；

步驟七：化合物VIII與溴化氰在溶劑中反應(yīng)得到Sapanisertib。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物Sapanisertib的合成工藝，其特征在于：所述步驟一中鹵化試劑選自草酰氯、氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三光氣、光氣、氯甲酸苯酯、三溴化磷、三溴氧磷、二溴海因中的一種或多種；優(yōu)選自草酰氯、氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三光氣、光氣中的一種或多種；

所述步驟一中合適溶劑選自甲苯、氯苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二苯醚中的一種或多種；優(yōu)選自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)中的一種或多種；

所述步驟一化合物IV與鹵化試劑的投料量的摩爾比為1:1～1:10，優(yōu)選1:1～1:3；最優(yōu)選1:1.1～1:1.5；

所述步驟一的反應(yīng)溫度為-20攝氏度～100攝氏度，優(yōu)選0～30攝氏度。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物Sapanisertib的合成工藝，其特征在于：所述步驟二中甲基化試劑選硫酸二甲酯、碘甲烷、碳酸二甲酯、三甲基硅烷化重氮甲烷、重氮甲烷中的一種或多種；優(yōu)選自硫酸二甲酯、碘甲烷中的一種或多種；

所述步驟二中堿選自氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啡啉、N-甲基哌啶、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)中的一種或多種；優(yōu)選自氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺中的一種或多種；

所述步驟二中合適溶劑選自甲苯、氯苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二苯醚中的一種或多種；優(yōu)選自甲苯、氯苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的一種或多種；

所述步驟二化合物II與丙二腈投料量的摩爾比為1:1～1:3，優(yōu)選1:1～1:1.2，與甲基化試劑投料量的摩爾比為1:1～1:10，最優(yōu)選1:2～1:1.3；化合物II與堿的投料量的摩爾比為1:1～1:10，優(yōu)選1:2～1:5，最優(yōu)選1:2.5～1:3.5；

所述步驟二化合物II與丙二腈縮合反應(yīng)的溫度為0攝氏度～100攝氏度，優(yōu)選10～30攝氏度；甲基化反應(yīng)的的溫度為0攝氏度～100攝氏度，優(yōu)選30～80攝氏度。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物Sapanisertib的合成工藝，其特征在于：所述步驟三中合適溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、丙三醇、叔丁醇、二氯甲烷、甲苯、乙苯、氯苯、硝基苯、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種或多種；優(yōu)選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇的一種或多種；

所述步驟三化合物III與化合物IV投料量的摩爾比為1:1～1:5，優(yōu)選1:1～1:1.2；最優(yōu)選1:1～1:1.05；

所述步驟三的反應(yīng)溫度為-20攝氏度～60攝氏度，優(yōu)選0～25攝氏度。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物Sapanisertib的合成工藝，其特征在于：所述步驟四中環(huán)化劑選自乙酸甲脒、鹽酸甲脒、甲酰胺、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、甲酸、均三嗪、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛等中的一種或多種，優(yōu)選乙酸甲脒、鹽酸甲脒、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛中的一種或多種；

所述步驟四中嘧啶環(huán)化反應(yīng)的溫度為50攝氏度～160攝氏度，優(yōu)選100～120攝氏度。