[發明專利]一種恩格列凈單晶的制備方法

在審

• 申請號: 202010619358.8
• 申請日: 2020-06-30
• 公開（公告）號: CN111732580A
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發明（設計）人: 廖正華;王潔;黃治超
• 申請（專利權）人: 天地恒一制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D407/12
• 分類號: C07D407/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種恩格列凈單晶的制備方法，包括以下步驟：S1.將恩格列凈加入結晶溶劑中，攪拌得到混合液；S2.取S1中的混合液至玻璃管中，補加不良溶劑，密封玻璃管上層，并放置于遠離振源且避光的地方，10~40℃下培養12~60h得到無色透明的恩格列凈單晶；其中，結晶溶劑為乙腈和水的混合溶液；不良溶劑為水。本發明采用擴散法制得了恩格列凈單晶，該方法以乙腈和水的混合溶液為良溶劑，水為不良溶劑，進一步將混合液移入玻璃管中，再補加不良溶劑水，最終實現了恩格列凈單晶的培養時間達到3天以內，與現有技術相比，本發明的單晶培養時間縮短了17天以上。本發明制得的恩格列凈單晶可重現性好，單晶無明顯缺陷。

技術領域

本發明涉及藥物晶型領域，更具體地，涉及一種恩格列凈單晶的制備方法。

背景技術

恩格列凈，化學名稱為(1S)-1,5-脫水-1-(4-氯-3-{4-[(3S)-四氫呋喃-3-氧基]芐基}苯基]-D-葡萄糖醇，是由德國勃林格殷格翰公司和美國禮來公司聯合研發的一種SGLT2抑制劑類藥物，是一種新型的口服降糖藥，并且以不依賴胰島素分泌和胰島素作用的機制有效地降低血糖，改善胰島素敏感性(IS)及胰島β細胞的功能。恩格列凈于2014年5月22日首先獲得歐洲藥物管理局(EMA)批準上市，2014年8月1日獲得美國FDA批準上市，2014年12月26日獲日本藥品與醫療器械管理局(PMDA)批準上市，2017年9月21日獲CFDA批準在中國上市，商品名為Jardiance。恩格列凈的化學結構式如下：

恩格列凈存在多晶型現象，該晶型對恩格列凈的穩定性、生物利用度及療效均有較大影響，因此，應對其晶型分析予以特別的關注。

單晶是用來了解晶型的晶體結構和確定藥物分子的立體化學結構最具說服力的數據。單晶衍射是國際上公認的確證多晶型的最可靠方法，利用該方法可獲得晶體的各晶胞參數，進而確定結晶構型和分子排列，達到對晶型的深度認知。

目前關于恩格列凈單晶的研究很少，現有技術CN106317035A公開了一種恩格列凈單晶及其制備方法和用途，該技術采用揮發法得到了無色片狀的恩格列凈單晶，然而，該制備方法中存在諸多缺陷，例如恩格列凈單晶的培養時間長達20～40天；單晶培養的可重現性不好；析晶條件不易控制等。

因此，恩格列凈單晶的制備方法仍有待改進。

發明內容

本發明的首要目的是克服上述現有技術中的缺陷和不足，提供一種恩格列凈單晶的制備方法。

本發明上述目的通過以下技術方案實現：

一種恩格列凈單晶的制備方法，包括以下步驟：

S1.將恩格列凈加入結晶溶劑中，攪拌得到混合液；

S2.取S1中的混合液至玻璃管中，緩慢補加不良溶劑，密封玻璃管上層，并放置于遠離振源且避光的地方，10～40℃下培養12～60h得到無色透明的恩格列凈單晶；

其中，S1中的結晶溶劑為乙腈和水的混合溶液；S2中的不良溶劑為水，補加不良溶劑采用恒壓滴液漏斗滴加，滴加速度為3～10滴/秒；

恩格列凈單晶為斜方晶系，空間群為P212121，晶胞參數為：α＝90°；β＝90°；γ＝90°，晶胞體積為晶體尺寸為0.29×0.2×0.15mm，晶胞內分子數為4。

本發明采用擴散法制得恩格列凈單晶，其中結晶溶劑為良溶劑，由乙腈和水組成，不良溶劑為水。發明人經過大量的實驗探索發現，首先采用乙腈和水作為結晶溶劑，再補加適量的不良溶劑，通過合理控制補加特定的不良補溶劑的速度，不僅能顯著縮短恩格列凈單晶的培養時間，而且制得的恩格列凈單晶棱角分明，無明顯缺陷。本發明人還發現，當補加不良溶劑的滴加速度過快時，會產生爆析現象，得不到單晶；當滴加速度過慢時，結晶很慢，單晶過于分散，得不到完整的晶體。