[發(fā)明專利]谷氨酰胺酶抑制劑在制備治療銀屑病的藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010618683.2
• 申請日: 2020-06-30
• 公開（公告）號: CN111643669A
• 公開（公告）日: 2020-09-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 盧傳堅(jiān);徐永躍;王茂杰;黃閏月;包德威·伯格林;焦琳
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東省中醫(yī)院(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院;廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院;廣東省中醫(yī)藥科學(xué)院)
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/42;A61K31/501;A61K31/473;A61K31/433;A61P17/06
• 代理公司: 北京商專潤文專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11317
• 代理人: 許春蘭;梁麗嬋

本發(fā)明公開谷氨酰胺酶抑制劑在制備治療銀屑病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)了谷氨酰胺酶抑制劑可以抑制角質(zhì)細(xì)胞代謝谷氨酰胺、抑制miR?31誘導(dǎo)上調(diào)的角質(zhì)細(xì)胞線粒體呼吸、抑制miR?31誘導(dǎo)的mTOR通路、降低細(xì)胞活性并促進(jìn)細(xì)胞凋亡以及具有抗炎作用；以及通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了谷氨酰胺酶抑制劑可以有效治療咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣病理改變，包括：顯著降低皮損的Baker評分、有效減輕表皮肥厚程度、顯著減少表皮下微血管數(shù)量、顯著減少表皮層Ki67陽性細(xì)胞數(shù)和降低表皮GLS的表達(dá)。因此，谷氨酰胺酶抑制劑可用于制備治療銀屑病的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及谷氨酰胺酶抑制劑的用途，具體涉及谷氨酰胺酶抑制劑在制備治療銀屑病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

銀屑病是以皮膚紅斑、丘疹、鱗屑為主要臨床表現(xiàn)的慢性炎癥性皮膚病，全球發(fā)病率約為1-3％。銀屑病以皮損表皮過度增殖、局部炎癥細(xì)胞浸潤為主要病理特征，并且局部皮損代謝譜發(fā)生改變，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳、免疫-炎癥、血管異常等多個方面，容易反復(fù)發(fā)作，遷延難愈。目前用于治療銀屑病的藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、維A酸類藥物、維生素D3衍生物、地蒽酚、細(xì)胞毒性藥物等，其中，他扎羅汀、中效與強(qiáng)效的糖皮質(zhì)激素、卡泊三醇為目前銀屑病局部治療的一線藥物。雖然目前銀屑病的藥物治療方案較多，但其治療效果仍未能完全令人滿意，現(xiàn)有技術(shù)中仍缺少一種療效顯著、副作用小的治療銀屑病的藥物。

CB-839(CAS:1439399-58-2)是一種谷氨酰胺酶1(GLS1)抑制劑，可通過靶向抑制GLS1酶活性調(diào)控細(xì)胞代謝過程，其分子量為571.574，分子式為C₂₆H₂₄F₃N₇O₃S，結(jié)構(gòu)式如下：

廖英等發(fā)表的論文表明CB-839對三陰性乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和多發(fā)性骨髓等多種腫瘤細(xì)胞均具有抗增殖活性；對耐藥小細(xì)胞肺癌細(xì)胞在極低濃度作用下即存在強(qiáng)殺死作用；此外，CB-839的抗腫瘤作用在腎上皮細(xì)胞、軟組織肉瘤等中也得到了證實(shí)(詳見：廖英，冀林華，崔森.谷氨酰胺酶新型抑制劑及其抗腫瘤活性研究進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床,2019,46(7):366-369.)

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供谷氨酰胺酶抑制劑在制備治療銀屑病的藥物中的應(yīng)用。

根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了谷氨酰胺酶抑制劑在制備治療銀屑病的藥物中的應(yīng)用。

在一些實(shí)施方式中，谷氨酰胺酶抑制劑可以選自阿西維辛(Acivicin，CAS:42228-92-2)、化合物968(CAS:311795-38-7)、BPTES(CAS:314045-39-1)、CB-839中的一種或多種。

在一些實(shí)施方式中，谷氨酰胺酶抑制劑可以為CB-839。CB-839為GLS抑制劑，可以通過抑制谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸的生化過程，從而阻斷細(xì)胞以谷氨酰胺作為原料生產(chǎn)能量和氨基酸等基本物質(zhì)。

在一些實(shí)施方式中，在治療銀屑病的藥物中，CB-839的重量百分含量可以為2％-8％。

在一些實(shí)施方式中，CB-839可以作為單一活性成分或與其他藥學(xué)上可接受的成分一起用于制備治療銀屑病的藥物。

在一些實(shí)施方式中，藥學(xué)上可接受的成分可以包括與CB-839沒有拮抗作用的藥物活性成分和/或藥學(xué)上可接受的一種或多種輔料。

在一些實(shí)施方式中，治療銀屑病的藥物的給藥方式可以為注射、口服或透皮給藥。

在一些實(shí)施方式中，治療銀屑病的藥物的給藥方式可以為局部透皮給藥。

在一些實(shí)施方式中，治療銀屑病的藥物的劑型可以為軟膏劑、凝膠劑、貼膏劑、膏藥、洗劑、涂膜劑、糊劑、氣霧劑或噴霧劑。