[發(fā)明專利]一種2-氨基嘧啶類雜環(huán)化合物及應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010615654.0
• 申請日: 2020-07-01
• 公開（公告）號: CN113880813A
• 公開（公告）日: 2022-01-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 樓金芳;馮恩光;劉嘉誠
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州百誠醫(yī)藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;C07D401/14;C07D403/14;A61K31/506;A61K31/5377;A61K31/541;A61K31/551;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種具有通式Ⅰ結(jié)構(gòu)的2?氨基嘧啶類雜環(huán)化合物及應(yīng)用，該類化合物屬于激酶CDK4、CDK6和/或CDK9抑制劑，可更廣泛地用于多種癌癥的治療，具有巨大的臨床應(yīng)用價值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種2-氨基嘧啶類雜環(huán)化合物及應(yīng)用。具體而言，該嘧啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑化物，屬于周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑，并提供了該類化合物的制備方法，及該類化合物用于預(yù)防或治療與CDK相關(guān)疾病的制藥用途。

背景技術(shù)

周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase,CDKs)是一類絲氨酸(Ser)/蘇氨酸(Thr)激酶，作為細(xì)胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，和周期素(cyclin)形成的CDK-cyclin復(fù)合物，參與細(xì)胞的生長、增殖、休眠或者進(jìn)入凋亡。其中CDK4/6(cyclin-dependent kinase4/6)通過與細(xì)胞周期素D(cyclin D)結(jié)合，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞由G₁期向S期轉(zhuǎn)換。細(xì)胞周期失控是癌癥發(fā)生、發(fā)展的一個重要因素，CDK4/6是細(xì)胞周期失控的關(guān)鍵因素。而CDK9與cyclin T結(jié)合則被證明與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)，CDK9的抑制劑被認(rèn)為可用于多種癌癥的治療。

CDK與細(xì)胞周期蛋白結(jié)合形成雜二聚復(fù)合物使其在絲肢酸及蘇肢酸殘基上的受質(zhì)磷酸化，其轉(zhuǎn)而引發(fā)細(xì)胞周期轉(zhuǎn)錄及進(jìn)展所需的事件。由于不受控的細(xì)胞增殖為癌癥的特點，且大部分癌細(xì)胞展現(xiàn)CDK的失調(diào)，所以抑制CDK已成為多種癌癥的可能療法，對CDK4/6具有選擇性抑制劑目前被視為有前景的一類潛在抗癌劑或消炎劑，歸因于CDK 4/6二者在調(diào)控細(xì)胞增殖中的重要作用以及與抑制CDK家族的其他成員相關(guān)聯(lián)的毒性作用。

癌癥靶向治療是一種有效的治療方案，其特異性強(qiáng)、毒副作用小，基本上不損傷正常組織，可更為有效地為臨床治療方案的選擇提供進(jìn)一步的參考。伴隨藥理學(xué)和分子生物學(xué)研究的深入，靶向藥物的研究和應(yīng)用取得了突破性進(jìn)展，新治療靶點藥物的研發(fā)已成為人們關(guān)注的熱點，引領(lǐng)癌癥治療步入個性化、精準(zhǔn)化時代，為更多的癌癥患者帶來福音。相比許多現(xiàn)有的抗腫瘤藥物，開發(fā)CDK類小分子抑制劑應(yīng)用于靶向抗癌治療具有更多的潛在性優(yōu)點，能夠降低繼發(fā)的腫瘤發(fā)展的風(fēng)險。

現(xiàn)有已公開的CDK類小分子抑制劑，多為CDK4/6抑制劑，例如已獲批上市的CDK4/6抑制劑為：Palbociclib(輝瑞，2015年2月FDA獲批，2018年9月CFDA獲批)、Ribociclib(諾華，2017年3月FDA獲批，尚未在CFDA獲批)、Abemaciclib(禮來，2017年10月FDA獲批，尚未在CFDA獲批)。但，未曾有CDK9抑制劑的獲批上市。

經(jīng)檢索，涉及Abemaciclib及圍繞Abemaciclib進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾、改造的專利文獻(xiàn)具體為：

公開號為WO 2010075074A1(中國同族為CN 102264725A)的專利文獻(xiàn)中公開了結(jié)構(gòu)式1的化合物，其結(jié)構(gòu)特點在于：與氨基嘧啶中的氨基相連的，系帶取代基R₄的含氮芳雜環(huán)。

公開號為CN 105294683A的專利文獻(xiàn)中公開了結(jié)構(gòu)式2的化合物，其結(jié)構(gòu)特點在于：與氨基嘧啶中的氨基相連的，系B環(huán)，B環(huán)為對位取代(二取代)的苯環(huán)或含氮芳雜環(huán)。

其中環(huán)B選自：

公開號為WO 2016014904A1(中國同族為CN 106687454A)的專利文獻(xiàn)中公開了結(jié)構(gòu)式3和結(jié)構(gòu)式4的化合物，其結(jié)構(gòu)特點在于：與氨基嘧啶中的氨基相連的，系嘧啶。

前述幾篇專利文獻(xiàn)中，僅披露了部分化合物在酶學(xué)水平或細(xì)胞水平對CDK4、CDK6的活性抑制數(shù)據(jù)(IC₅₀值)，未曾表明對CDK9也存在活性抑制。