[發明專利][2-(5′-氟尿嘧啶)乙酸-(N-乙基)哌嗪基二硫代氨基甲酸]酐及其應用

有效

• 申請號: 202010612432.3
• 申請日: 2020-06-30
• 公開（公告）號: CN111825623B
• 公開（公告）日: 2021-04-23
• 發明（設計）人: 劉明星;王溥照;李潔南;王友運
• 申請（專利權）人: 湖北工業大學
• 主分類號: C07D239/553
• 分類號: C07D239/553;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所 42001
• 代理人: 余曉雪

本發明屬于抗腫瘤藥物制備技術領域，具體涉及一種5?氟尿嘧啶與二硫代氨基甲酸鹽化合物P1的設計、合成及其在制備抗腫瘤藥物中的應用，尤其涉及一種[2?（5′?氟尿嘧啶）乙酸?（N?乙基）哌嗪基二硫代氨基甲酸]酐及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。將5?氟尿嘧啶進行一定的衍生之后，與（N?乙基）哌嗪基二硫代氨基甲酸酯通過化學鍵結合，設計并合成了一個潛在的多靶點抗腫瘤新藥。細胞毒性實驗驗證了其抗腫瘤活性，并且聯合銅離子使用，其對應的腫瘤細胞生長的抑制能力顯著增強。腫瘤細胞克隆形成實驗進一步表明其抑制細胞增殖活性的能力，細胞轉移實驗也顯示出其對腫瘤細胞轉移能力的抑制作用。

技術領域

本發明屬于抗腫瘤藥物制備技術領域，具體涉及一種5-氟尿嘧啶與二硫代氨基甲酸鹽化合物P1的設計、合成及其在制備抗腫瘤藥物中的應用，尤其涉及一種[2-(5′-氟尿嘧啶)乙酸-(N-乙基)哌嗪基二硫代氨基甲酸]酐及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

5-氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)是常用的嘧啶類抗代謝藥物，從其研制成功至今一直作為胃癌，直腸癌，乳腺癌等的首選治療藥物。但是5-氟尿嘧啶脂溶性低，首過消除明顯，臨床應用不良反應較多，限制了其進一步應用，而對5-氟尿嘧啶適當衍生化后得到很多優秀藥物，它們相較于5-氟尿嘧啶臨床療效增強，毒性降低，且給藥方式方便，說明對5-氟尿嘧啶進行結構改造是解決其缺點的一條重要途徑。

二硫代氨基甲酸衍生物通常是用作一種橡膠制品的硫化促進劑。同時，該類衍生物還具有殺蟲、抗細菌、抗真菌、重金屬解毒劑、抗腫瘤等生物活性。二硫代氨基中的硫原子能與過渡金屬離子形成穩定的配合物，這使之成為一個多效的藥效基團，已有一批具有良好的抗腫瘤活性的化合物被篩選得到。其中雙硫侖的抗癌機制已被報道，雙硫侖在機體內代謝產生兩分子二乙基二硫代氨基甲酸根離子，這種離子與銅離子敖合形成有活性的抗癌復合物，這種復合物可以與p97-NPL4通路中的NPL4蛋白牢固結合，抑制其“質量控制”功能，使癌細胞內積累大量的殘次蛋白，最終誘導癌細胞的凋亡。

藥物拼合原理是藥物化學中的一種常用的藥物結構改造手段。其不足之處在于：由于拼合后藥物分子結構比較大，往往會與設想的目標產生較大的出入。如：有時拼合藥物分子的立體選擇性會發生改變；有時藥效基團會受到鄰位較大基團的掩蔽，構成較大的空間位阻；并且斷鍵的難易也與所連基團結構有關。藥物結構改變后，藥物在體內的吸收、轉運、代謝等方面也隨之發生變化，會導致藥效學的復雜情況。如：拼合后的分子一般相對分子質量較大，所以它的細胞通透性較差；而且分子結構大，相對來說性質不太穩定，易分解，從而導致沒有實際藥用價值；另外有些分子在體內過于穩定，對水解酶不敏感，不能迅速定量地釋放出目標藥物，所以也沒有臨床意義。

發明內容

針對現有技術中存在的不足和為了填補本領域的技術空白，本發明的第一個目的在于提供了一種化合物P1：[2-(5′-氟尿嘧啶)乙酸-(N-乙基)哌嗪基二硫代氨基甲酸]酐，其結構式如下：

分子式：C₁₃H₁₇FN₄O₃S₂

分子量：360.07261

該化合物是將5-氟尿嘧啶進行適當衍生后，通過酸酐鍵使其與(N-乙基)哌嗪基二硫代氨基甲酸酯連接在一起，從而制成溶解性較好的新衍生物作為前藥。該產物在人體內酯酶的作用下進行分解，從而發揮療效，而且這兩種藥物在藥理活性上又可以相互促進，達到增強療效、減輕毒副作用、提高藥物的生物利用度的目的。而且成酯后的藥物要通過酯酶水解才可以釋放出來，有延長作用時間的可能，所以值得研究開發。

本發明的第二個目的在于提供了一種所述化合物P1在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明對其進行了初步的生物活性評價，結果顯示，該化合物具有明顯的抑制腫瘤細胞MCF-7、U87MG、HepG2、Hela生長的作用。