[發明專利]多芳香基取代的甲醇的綠色合成方法

在審

• 申請號: 202010610582.0
• 申請日: 2020-06-29
• 公開（公告）號: CN112661696A
• 公開（公告）日: 2021-04-16
• 發明（設計）人: 李浩;劉永海;于洋
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: C07D213/30
• 分類號: C07D213/30;C07D409/06;C07D213/65;C07D213/61;C07D213/50;C07D217/18;C07D241/12;C07D239/26;C07D215/14;C07D405/06
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;馬思敏

本發明涉及多芳香基取代的甲醇的綠色合成方法，具體地，以多芳香基取代的甲烷為原料，采用堿作為添加劑，在極性非質子性溶劑中，氧化劑的條件下實現多芳香基取代的甲醇的高效合成。本發明方法，綠色環保，避免了使用昂貴的金屬催化劑，具有成本低、反應步驟少、時間短、收率高等優點。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體地，涉及多芳香基取代的甲醇的綠色合成方法。

背景技術

多芳香基取代的甲醇是很多藥物的關鍵中間體，如2-吡啶基苯基甲基甲醇和(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇是組胺H1受體拮抗劑(如：卡比沙明、多西拉敏、貝他斯汀等)合成中的關鍵中間體。卡比沙明、多西拉敏、貝他斯汀的化學結構如下：

目前，關于(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇合成路線主要有以下幾種：

1)E.J.Corey等于1996年在Tetrahedron Letters公開了以(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮為原料，首先與烯丙基醇制備成N-烯丙基(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮，再通過(S)-2-丁基-CBS-惡唑硼烷進行不對稱硼氫化反應還原成(S)-(4-氯苯基)-(2-吡啶基)甲醇，其合成路線如下所示。

2)CN 104774174A公開了以2-吡啶甲醛和對氯苯硼酸為原料，經銠和手性卡賓催化劑催化，縮合得到(S)-(4-氯苯基)-(2-吡啶基)甲醇，其合成路線如下所示。

3)CN 106831549A公開了將(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮氧化成氮氧化物，然后用N-單磺酰-二芳基手性乙二胺與過渡金屬釕、銠或銥的配合物進行不對稱氫化，得到(S)-(4-氯苯基)-(2-吡啶基)甲醇，其合成路線如下所示。

關于2-吡啶基苯基甲基甲醇的合成，主要有：

1)CN 105001149 A公開了以2-苯甲酰基吡啶為原料，通過與格式試劑甲基溴化鎂反應得到2-吡啶基苯基甲基甲醇，其合成路線如下所示。

2)CN 107056685 A公開了以苯乙酮和2-溴吡啶在正丁基鋰條件下反應生成關鍵中間體2-吡啶基苯基甲基甲醇，其合成路線如下所示。

上述方法中，多芳香基取代的甲醇的合成步驟繁多，需要低溫、金屬或貴金屬催化劑等苛刻條件，反應速度慢且原子效率低等。因此，需要開發一種反應條件溫和環保的多芳香基取代的甲醇的綠色合成方法。

發明內容

本發明人提供了一種反應條件溫和環保的多芳香基取代的甲醇的綠色合成方法，避免了使用昂貴的金屬催化劑，成本低，反應步驟少，時間短，收率高，減少三廢排放，且適合于工業化生產。在此基礎上完成了本發明。

本發明的第一方面，提供一種組胺H1受體拮抗劑中間體及其類似物的合成方法，包括步驟：

(i)在極性非質子溶劑中，在堿和氧化劑的存在下，使式I-1化合物發生氧化反應，得到式I化合物；

式中，

R和R’相同或不同，各自獨立地選自取代或未取代的下組基團：H、D、C1-C6烷基；

各R¹和R²獨立地選自下組：H、D、鹵素、取代或未取代C1-C6烷基；

m和n各自獨立地為0、1、2、3、4或5的整數；