[發明專利]超聲造影劑組合物、超聲造影劑及其制備方法、聲致形變材料的應用

有效

• 申請號: 202010597801.6
• 申請日: 2020-06-28
• 公開（公告）號: CN111701035B
• 公開（公告）日: 2022-09-06
• 發明（設計）人: 郭雯雨;黃碩;董飛宏;張玨
• 申請（專利權）人: 南京超維景生物科技有限公司
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22;A61K31/337;A61K47/32;A61K47/22;A61K47/42;A61K47/10;A61P35/00
• 代理公司: 北京布瑞知識產權代理有限公司 11505
• 代理人: 孫式洪

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及超聲造影劑組合物、超聲造影劑及其制備方法。該超聲造影劑組合物包括脂質、穩定劑和聲致形變材料，相對于100重量份的脂質，穩定劑的含量為20?100重量份，聲致形變材料的含量為1?15重量份；其中聲致形變材料為能夠在特定聲波條件下發生形變的材料，所述聲致形變材料的特征響應頻率為0.01MHz?50MHz。本發明的超聲造影劑組合物得到的微泡超聲造影劑具有較好的穩定性，從而能夠在體內循環較長的時間，同時具有較低的機械指數，從而能夠在低能量超聲波下發生慣性空化；因此本發明的超聲造影劑組合物得到的微泡超聲造影劑能夠在同一超聲成像探頭作用下同時充當造影劑和藥物遞送劑。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一種超聲造影劑組合物、含有該超聲造影劑組合物的超聲造影劑、一種超聲造影劑的制備方法以及該制備方法制備得到的超聲造影劑，以及聲致形變材料在超聲造影劑中的應用。

背景技術

盡管癌癥存活率總體上有所提高，但化療藥物副作用大、易產生耐藥。此外，實體腫瘤中血管稀疏且無淋巴引流，導致腫瘤內的組織液壓力高，藥物輸送不良。這些使得癌癥依舊是世界第二大致死原因。因此，迫切需要為靶向遞送化療藥物制定有效安全的策略。超聲診斷是一種成本低廉、無創無輻射的實時成像技術，是現階段在臨床和科研中應用最為廣泛的成像方法。超聲造影劑(Ultrasound Contrast Agents,UCAs)是一類經靜脈注射后能夠顯著增強醫學超聲檢測信號和檢測靈敏度的診斷試劑，是一種直徑約為1-10μm的微泡溶液。微泡能夠在高能量超聲波作用下破裂發生慣性空化，使其可以負載藥物在靶區定點爆破并局部釋放藥物，發揮靶向遞送藥物的治療作用。此外，微泡空化時在局部產生微流和剪切力，刺激內皮細胞膜的孔隙和細胞之間的通道打開，促進治療藥物遞送至細胞內。這使得超聲靶向微泡擊破(UTMD)作為一種很有前途的無創靶向給藥技術受到了人們越來越多的關注。

現階段UTMD技術的引導與監控主要基于MRI進行，空間分辨率為1mm，時間分辨率為1s，不僅設備昂貴、操作復雜，而且很難做到微泡爆破位置的精準引導和治療效果的實時反饋，甚至會導致不必要的組織損傷。亟需一種能夠基于同一超聲成像探頭同時實現實時成像功能與微泡擊破功能的實時超聲引導下UTMD系統。

然而，為了提高靶點的藥物富集濃度、提高藥物利用率，往往需要使載藥超聲造影劑在體內循環較長的時間(6min，甚至能夠10min)，即需要提高造影劑的穩定性。但超聲造影劑穩定性的提高意味著微泡爆破所需要獲得的超聲能量增大，超聲成像探頭(MI1.9)很難完成微泡的擊破，這使得基于同一超聲成像探頭的實時超聲引導UTMD困難重重。

因此，亟需一種在維持較長體內循環時間的同時，又能夠在低能量超聲波下發生慣性空化的低機械指數載藥超聲造影劑，以期在同一超聲成像探頭作用下同時充當造影劑和藥物遞送劑的雙重作用。

發明內容

本發明的目的在于解決現有的超聲造影劑在維持較長循環時間的同時，慣性空化所需能量閾值升高的矛盾，提供一種超聲造影劑組合物、含有該超聲造影劑組合物的超聲造影劑、一種超聲造影劑的制備方法以及該制備方法制備得到的超聲造影劑，以及聲致形變材料在超聲造影劑中的應用。本發明的超聲造影劑組合物得到的微泡超聲造影劑具有較好的穩定性，從而能夠在體內循環較長的時間(6min，優選實施方式中能夠10min，甚至能夠達到15min)，同時具有較低的機械指數(超聲機械指數MI1.5)，從而能夠在低能量超聲波下發生慣性空化；因此本發明的超聲造影劑組合物得到的微泡超聲造影劑能夠在同一超聲成像探頭作用下同時充當造影劑和藥物遞送劑。

本發明的發明人發現，通過引入能夠在特定聲場強度作用下發生形變的聲致形變材料，使超聲造影劑表面在超聲作用下產生彌漫性的應力集中現象，這種表面的局部應力分布的改變將導致造影劑在聲場下的力學穩定性顯著變差，更容易發生慣性空化，從而使得低機械指數載藥超聲造影劑的實現成為可能。能夠在保證較長體內循環時間的同時，在低機械指數超聲波(超聲機械指數MI1.5)條件下，載藥超聲造影劑就能發生慣性空化并釋放藥物。