[發明專利]抗CCR4抗體及其在治療癌癥中的應用

有效

• 申請號: 202010595527.9
• 申請日: 2020-06-27
• 公開（公告）號: CN111704668B
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發明（設計）人: 彭菲;顧超
• 申請（專利權）人: 天津金域醫學檢驗實驗室有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 石家莊國為知識產權事務所 13120
• 代理人: 張貴勤

本發明涉及一種特異性結合CCR4的抗體及其在治療癌癥中的應用。所述抗體能夠以較高的親和力結合CCR4陽性細胞，阻斷CCL17、CCL22與腫瘤細胞表面的CCR4結合，促進效應細胞對腫瘤細胞的ADCC作用，為癌癥的治療和/或預防提供新的可能。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體的涉及抗CCR4抗體及其在治療多種血液系統惡性腫瘤和實體瘤中的應用。

背景技術

趨化因子受體是表達在一些特定的細胞表面的七次跨膜受體，其編碼蛋白屬于G蛋白偶聯受體家族，根據其配體的不同可分為四類： CXC型、XC型、CC型、CX₃C型。CC型趨化因子受體4(CCR4)又稱為 CD194，主要表達在T細胞(尤其是Th2細胞及Treg細胞)上，在樹突狀細胞、巨噬細胞、NK細胞、血小板、肥大細胞及某些腫瘤細胞上也發現有表達。CCR4有三個天然特異性配體：胸腺活化調節趨化因子(TRAC/CCL17)、巨噬細胞衍化趨化因子(MDC/CCL22)、趨化素樣因子1(CKLF1)。

隨著CCR4及其三個配體的發現，越來越多的研究表明CCR4及其配體CCL17、CCL22、CKLF1的結合與T細胞白血病、淋巴瘤細胞腫瘤以及實體瘤的生物學行為、轉移密切相關。Lee等檢測研究胃癌細胞系，發現它們均表達了CCR4，而在正常胃組織上皮中并未發現CCR4的表達，且CCR4陽性表達與胃癌大體分型、侵襲深度、淋巴結轉移、病理分期、復發、總體生存期均具有顯著相關性。并且還在小鼠乳腺癌模型中證明CCR4過表達可促腫瘤增大，敲除CCR4基因可誘導腫瘤變小。體外的小鼠胃癌腹膜轉移模型發現，CCR4表達陽性的胃癌細胞進入腹腔后，可刺激大網膜乳斑的巨噬細胞分泌CCL22，二者結合從而趨化誘導胃癌腹膜轉移。也有研究顯示，趨化因子受體CCR4與乳腺癌HER2表達、淋巴結轉移相關。此外，Biragyn等報道靶向干擾CCR4﹢Tregs細胞可降低乳腺癌細胞的轉移潛能，甚至阻滯乳腺癌肺轉移。通過阻斷CCR4與CCL17和CCL22的結合，減少腫瘤附近的Treg細胞，從而維持機體自身抗腫瘤免疫能力，因此CCR4成為抗腫瘤藥物的潛在理想靶標。

現有技術中已有一些公開的CCR4抗體，如CN107250160A、 CN104436191A、CN103328513B、US20170290911等，但對新的抗CCR4 抗體仍然存在很大的需求。

發明內容

基于上述發現，本發明的首要目的在于提供一種新的、親和力較高且能阻斷CCR4與配體結合的CCR4抗體。

本發明提供以下技術方案：

一種人源化抗CCR4抗體，由重鏈和輕鏈組成，重鏈和輕鏈分別包括可變區和恒定區，其中重鏈可變區序列為SEQ ID NO:1，輕鏈可變區序列為SEQ ID NO:2。

本發明所述CCR4抗體重輕鏈可變區各有3個互補決定區(CDR)。所述CCR4抗體的重鏈可變區3個CDR序列分別為SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5；輕鏈可變區3個CDR序列分別為SEQ ID NO:6、 SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8。

本發明所述CCR4抗體的重鏈和輕鏈進一步包含恒定區，所述抗體輕鏈恒定區包含人源κ、λ鏈序列,進一步優選為κ鏈。所述抗體重鏈恒定區包含人源IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE或 IgM，進一步優選為IgG1。

在一些實施方案中，所述CCR4抗體能夠拮抗CCR4活性，其中拮抗作用阻斷CCR4與配體CCL17、CCL22間的結合，阻斷CCR4的活性。

在一些實施方案中，可以將本發明CCR4抗體拮抗劑用于治療癌癥，包括但不限于：皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、霉菌肉芽腫病(MF)、原發性皮膚間變性大細胞淋巴瘤(皮膚ALCL)、成人T細胞白血病/ 淋巴瘤(ATLL)、腎細胞癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸癌、宮頸癌、腦癌、肝癌、胰腺癌、腎癌或胃癌。