[發明專利]一種系列免疫激動劑

有效

• 申請號: 202010595158.3
• 申請日: 2020-06-24
• 公開（公告）號: CN111704614B
• 公開（公告）日: 2021-10-22
• 發明（設計）人: 靳廣毅;王竹林;周繼;程亞娟;任素梅;譚淑嫻;秦勉
• 申請（專利權）人: 深圳大學;深圳市康居正醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18;C07D519/00;C07F9/6584;C07F9/6561;C07K7/06;C07K5/023;A61P35/00;A61P37/04;A61P31/12;A61K31/52;A61K31/551;A61K31/5377;A61K31/675;A
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 孫占華;吳溪

本發明提供了一系列新型的Toll樣受體7的小分子免疫激動劑，如式I所示。本發明還提供了所述免疫激動劑用于激活和擴增免疫細胞和淋巴細胞、制備免疫調節藥物、免疫抗腫瘤小分子和免疫抗腫瘤大分子藥物的用途。

技術領域

本發明涉及一系列新型的Toll樣受體7(TLR7)的小分子免疫激動劑及其用途，屬于藥物化學和免疫學的交叉學科領域。

技術背景

Toll樣受體7(TLR7)屬于動物天然免疫系統，在防御和治療微生物感染及腫瘤治療中具有重要的作用^1，2。

TLR7能夠被合成的化學小分子作為配體激活，同時誘導免疫細胞產生免疫細胞因子IL-6、TNF-α、IFN-γ等。代表性的TLR7小分子激動劑有Imiquimod (https://www.drugs.com/cdi/imiquimod-cream-aldara.html，FDA批準臨床上用于抗病毒和癌癥的治療)，Resiquimod(R848) (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Resiquimod，用于各種天然免疫應用研究)。

TLR7激動劑的主要副作用是全身用藥相關的潛在毒性，活性過強的TLR7 激動劑可能引發致命的嚴重細胞因子風暴，限制了它們的臨床實用性。活性弱的TLR7激動劑不足以達到需要的免疫治療效果。為了克服這個缺陷，需要開發新的TLR7激動劑，以實現正常的免疫激活和靶向的免疫激活。

本發明在發現一個嘌呤的炔基衍生物作為TLR7激動劑基礎上，合成了一系列的新的TLR7激動劑，其中的一些化合物疊加了靶向作用，以達到局部免疫激活的作用，比如腫瘤局部微環境；同時具有抑制腫瘤細胞的作用，以及保護和擴增免疫細胞的作用。

發明內容

在第一方面，本發明提供了式I的免疫激動劑化合物：

其中，

R₁代表以下烷氧基、烷胺基：

L代表連接鏈，包括PEG鏈(聚乙二醇鏈)，烷基鏈，雜環鏈；

n代表1-20的整數(包括1)；

R₂代表各種功能性基團，如羧基(COOH)、磷酸基氨基(NH₂)、異硫氰基(NCS)、異氰基(NCO)、硫脲基、疊氮基、不飽和雙鍵、三鍵等，以及靶向藥或靶向藥前體、蛋白、多肽、抗體及病毒、細菌、細胞；

優選地，靶向藥作用的靶標蛋白至少包括如下的一種：EGFR及其激酶 (tyrosinekinase)、VEGFR及其激酶(tyrosine kinase)、HER2、BRD4，HDAC、 KRAS、BRAF、BTK、PARP、MEK、MET、NYC、TOPK、EZH2、BCMA、 PI3K、PDGFR、FLT3、TOX、PD-L1、PD-1、LAG3，TIM3、Siglec-15、TIGIT、 TROP2、OX40、CD40、CD47、CD122、CD160、CD3、CD19、CD20、MUC1、 MUC16、CDK4/6、TGF-β、HIF-1α/2α、PSGL-1、SURVIVIN、Frizzled-7、SLC4A7、 CCR4、CCR5、CXCR4、CXCR5、CCL12、CXCL1、CXCL8、CXCL0、各種病毒和細菌的亞單位蛋白等、以及這些蛋白的T、B細胞表位肽；或者，靶向藥也可以是抗菌藥物或者抗病毒藥物及其前體，如TQB3804，AMG510，Mavorixafor， TAK-220，TAK-779，奧希替尼(Osimertinib)、依魯替尼(Ibrutinib)、贊布替尼(Zanubrutinib)、JQ1、諾氟沙星(Norfloxacin)，SARS-CoV和SARS-CoV-2 中各種亞型和保守或變異蛋白及其表位肽、RNA聚合酶抑制劑等。