[發明專利]一種甲磺酸樂伐替尼晶型X的制備方法

在審

• 申請號: 202010594591.5
• 申請日: 2020-06-28
• 公開（公告）號: CN112174886A
• 公開（公告）日: 2021-01-05
• 發明（設計）人: 谷慧科;先小超;龐學海;王穎
• 申請（專利權）人: 成都苑東生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D215/48
• 分類號: C07D215/48;C07C303/32;C07C303/44;C07C309/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種甲磺酸樂伐替尼晶型X的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)、將樂伐替尼于乙腈和純化水中攪拌打漿，其中樂伐替尼與乙腈、純化水的質量體積比為1g：(2-6ml)：(2-6ml)，攪拌打漿溫度為20-30℃；

(2)、將醋酸、乙腈和甲磺酸的混合溶液滴加至步驟(1)的混懸液中，樂伐替尼與醋酸、乙腈的質量體積比為1g：(1-3ml)：(2-6ml)，樂伐替尼與甲磺酸的質量比為1g：(0.22-0.45g)；

(3)、待步驟(2)的混懸液溶清后，加入晶型X的晶種用量為樂伐替尼投料量的0-5％質量分數，然后將乙腈滴加至溶液中，乙腈用量與樂伐替尼質量體積比為(1-6ml)：1g，保溫溫度為15-30℃，保溫攪拌時間為12-24h，抽濾干燥得固體粉末，為X晶型；

其中，晶型X射線粉末衍射具有如下所述的衍射角：22.84°±0.2°、20.16°±0.2°、9.46°±0.2°、14.52°±0.2°、24.86°±0.2°、18.92°±0.2°、26.82°±0.2°、8.68°±0.2°、10.32°±0.2°。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟(1)中，樂伐替尼與乙腈、純化水的質量體積比為1g：(2-4ml)：(2-4ml)，攪拌打漿溫度為25-30℃。

3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟(1)中，樂伐替尼與乙腈、純化水的質量體積比為1g：3ml：2ml，攪拌打漿溫度為30℃。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，樂伐替尼與醋酸、乙腈的質量體積比為1g：(1-2ml)：(2-4ml)，與甲磺酸的質量比為1g：(0.2-0.35g)。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟(2)中，樂伐替尼與醋酸、乙腈的質量體積比為1g：1ml：2ml；與甲磺酸的質量比為1g：0.27g。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟(3)中，加入晶型X的晶種的用量優選為樂伐替尼投料量的2-5％質量分數；乙腈用量與樂伐替尼質量體積比為(1-3ml)：1g；保溫溫度為20-25℃；保溫攪拌時間優選為12-18h。

7.根據權利要求1或6所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟(3)中，加入晶型X的晶種的用量為樂伐替尼投料量的3％質量分數，乙腈用量與樂伐替尼質量體積比為2ml：1g，保溫溫度為25℃，保溫攪拌時間為12h。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，包含以下步驟：

(1)將樂伐替尼于乙腈和純化水中攪拌打漿，其中樂伐替尼與乙腈、純化水的質量體積比為1g：3ml：2ml，攪拌打漿溫度為30℃；

(2)將醋酸、乙腈和甲磺酸的混合溶液滴加至步驟(1)的混懸液中，樂伐替尼與醋酸、乙腈質量體積比為1g：1ml：2ml，樂伐替尼與甲磺酸用量比例為1g：0.27g；

(3)待步驟(2)的混懸液溶清后，加入晶型X的晶種，晶種用量為樂伐替尼投料量的3％質量分數，然后將乙腈滴加至溶液中，乙腈用量與樂伐替尼用量比例為2ml：1g，滴加完畢后在25℃下保溫攪拌12h，抽濾干燥得固體粉末。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

將10.0g樂伐替尼分散于20ml純化水和30ml乙腈中，于30℃攪拌打漿形成懸浮液；然后將2.7g甲磺酸、10ml醋酸和20ml乙腈的混合溶液在滴加至懸浮液中；待滴加完畢并且混懸液溶清后加入3％的晶種X，然后將20ml乙腈滴加至懸浮液中，滴加完畢后繼續25℃攪拌12h，抽濾干燥得固體粉末8.93g。

10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

將10.0g樂伐替尼分散于30ml純化水和30ml乙腈中，于30℃攪拌打漿形成懸浮液；然后將2.7g甲磺酸、10ml醋酸和30ml乙腈的混合溶液滴加至懸浮液中；待滴加完畢并且混懸液溶清后加入3％的晶種X，然后將50ml乙腈滴加至懸浮液中，滴加完畢后繼續25℃攪拌12h，抽濾干燥得固體粉末8.53g。