[發明專利]2-吲哚酮類PAK1抑制劑及其在抗腫瘤治療藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010593160.7
• 申請日: 2020-06-26
• 公開（公告）號: CN111675647B
• 公開（公告）日: 2022-03-01
• 發明（設計）人: 姚大紅;賀震旦;宋勛
• 申請（專利權）人: 深圳技術大學
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34;C07D405/06;C07D403/06;C07D471/04;A61K31/5377;A61K31/454;A61K31/437;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明涉及2?吲哚酮類PAK1抑制劑及其在抗腫瘤治療藥物中的應用，屬于抗腫瘤藥學技術領域。本發明解決的技術問題是提供一種作為PAK1抑制劑的化合物。該化合物包括如下所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X、n、R¹如權利要求和說明書所述。本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，可以作為PAK1抑制劑，用于制備抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明涉及2-吲哚酮類PAK1抑制劑及其在制備抗腫瘤藥物中的應用，屬于腫瘤治療藥物技術領域。

背景技術

乳腺癌是臨床上女性常見的高發惡性腫瘤之一，據國際癌癥研究中心最新統計表明，全球每年就有170萬女性被確診為乳腺癌，占女性腫瘤發病率的25％，導致50萬患者死亡。臨床上根據基因表達的差異，將所有乳腺癌分為四大亞型：HER2過表達型，Luminal A型，Luminal B型以及三陰性乳腺癌(TNBC)。TNBC是指雌激素受體(ER)，孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(Her-2)均為陰性的乳腺癌，占所有乳腺癌病理類型的15-20％左右，具有特殊的生物學行為和臨床病理特征，與其他亞型乳腺癌相比具有細胞分化差、侵襲性病程、遠端轉移高等特點，因此預后較差，早期復發風險高、五年生存率極低。由于缺乏內分泌治療和靶向治療的有效靶標，TNBC的治療已經成為目前乳腺癌研究領域的難點之一。

根據NCCN(National Comprehensive Cancer Network)指南，目前臨床上常用的TNBC治療手段仍然是手術和常規的全身細胞毒化療，含蒽環和紫杉烷類藥物的方案在已廣泛應用于術后輔助治療，但是密集型，高劑量的化療會產生巨大的毒性，且腫瘤復發或轉移后往往缺乏有效的藥物，治療效果并不理想，預后依然很差。近年來隨著醫學生物技術的高速發展，通過對TNBC發生發展的信號通路網絡的基礎研究，小分子靶向治療成為TNBC治療研究的熱點，并取得了長足的進步。目前針對TNBC處于熱點研究領域的相關信號通路，靶標主要有EGFR，MAPK-ERK，PI3K-AKT-mTOR,PARP，熱休克蛋白(HSPs)及組蛋白去乙酰化酶(HDAC)等。尤其是PARP抑制劑如Veliparib在體外實驗、動物實驗以及一、二期臨床試驗顯示出令人鼓舞的抗瘤效果，Veliparib聯合化療較單純吉西他濱和卡鉑化療改善TNBC患者OS和PFS的相關臨床實驗也正在開展。因此，在TNBC藥物治療領域，如何發現新的治療靶標，有針對性的設計出新型靶向治療小分子藥物，并深入探討其作用機制是解決臨床問題的關鍵，具有重要的研究意義和價值。PAK1作為一個重要的癌基因，在乳腺癌中異常高表達，針對其設計靶向性的小分子抑制劑，是治療乳腺癌，也別是三陰性乳腺癌重要的策略。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供一種作為PAK1抑制劑的化合物。

本發明提供結構式如式Ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，R¹為6-10元芳基或5-10元雜芳基，所述的芳基或雜芳基可以被一個或多個R'取代，R'為氫、硝基、羥基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵代C1-C6烷基；

n＝0-5，優選為0-2；

X為CH₂、O或S。

本發明優選如下結構的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，R¹為所述的R¹可以被一個或多個R'取代，R'為氫、硝基、羥基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、鹵代C1-C4烷基；n＝0–5，優選為0-2；

X為CH₂、O或S。

本發明優選如下結構的化合物或其藥學上可接受的鹽：