[發明專利]一種天然產物白藜蘆醇二聚體雙磷酸酯衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 202010592626.1
• 申請日: 2020-06-25
• 公開（公告）號: CN113336788B
• 公開（公告）日: 2022-12-13
• 發明（設計）人: 孫遜;王楠;唐美麟;蔣喆;馬友振
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07F9/117
• 分類號: C07F9/117
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬化學合成技術領域，具體涉及天然產物白藜蘆醇二聚體雙磷酸酯衍生物的制備方法，本發明以草酰氯為原料，通過兩步縮合反應得到關鍵中間體3,3’,5,5’?四甲氧基二苯基乙二酮3，再經Wittig反應、保護基脫除以及Nazarov環合反應得到3?芳基取代茚骨架結構化合物6，然后經磷酸酯化、脫除甲基共七步反應得到白藜蘆醇二聚體雙磷酸酯衍生物。本發明反應條件溫和，原料廉價易得，后處理簡單，步驟簡潔，收率較高。

技術領域

本發明屬化學合成技術領域，具體涉及天然產物白藜蘆醇二聚體雙磷酸酯衍生物的制備方法，本方法能提高天然產物白藜蘆醇二聚體雙磷酸酯衍生物產物收率，降低成本和耗材，達到高效合成的效果。

背景技術

現有技術公開了骨質疏松(Osteoporosis，OP)是一種以低骨量和骨組織微結構破壞為特征，導致骨質脆性增加和易于骨折的全身性骨代謝性疾病。該疾患常見于老年人及絕經期婦女。據衛生部門的調查表明：我國現有7000萬名骨質疏松癥患者，預計到2050年將增加到2.21億，將占全球患者的一半以上；醫學界已將防治骨質疏松與治療高血脂、高血壓放在同樣重要的位置。目前，對于骨質疏松的治療仍以預防為主；臨床實踐治療骨質疏松的藥物大多為單模式作用藥物，且長期使用存在一定的安全風險。

有研究顯示，二苯乙烯類的白藜蘆醇通過雌激素樣作用促進骨形成，抑制骨吸收來治療骨質疏松；其來源廣泛，安全性高。在長期探索過程中，發現白藜蘆醇二聚體雙磷酸酯衍生物具有較強的促成骨細胞分化率以及破骨細胞抑制率，治療骨質疏松效果更好，但其制備方法上存在產物收率低，成本和耗材多以及合成效果地的缺陷。

基于現有技術的現狀，本申請的發明人擬提供一種高效的白藜蘆醇二聚體雙磷酸酯衍生物的合成方法。

發明內容

本發明的目的是基于現有技術的現狀，提供一種高效的白藜蘆醇二聚體雙磷酸酯衍生物的合成方法。

本發明提供了一種白藜蘆醇二聚體雙磷酸酯衍生物合成方法,其合成路線是從草酰氯(1)出發，經縮合反應、Wittig反應、脫除保護基、Nazarov環合反應、接入磷酸酯以及甲基脫除共七步反應，以總收率3.48％得目標化合物(8)；合成路線如下：

具體步驟如下：

步驟Ⅰ中：在三乙胺的作用下，化合物1與二甲羥胺鹽酸鹽在二氯甲烷中發生縮合反應，得到化合物2；所用堿包含但不限于三乙胺、二乙胺、乙胺、甲胺、二甲胺等；

步驟Ⅱ中：在正丁基鋰作用下，化合物2與1-溴-3,5-二甲氧基苯發生縮合反應得到化合物3；所用催化劑包含但不限于正丁基鋰、叔丁基鋰、甲基鋰、苯基鋰等；步驟Ⅲ中：在KHMDS的作用下，化合物3與Wittig試劑發生Wittig 反應，得到化合物4；所用堿包含但不限于KHMDS、NaHMDS、乙醇鈉、氨基鈉、正丁基鋰、苯基鋰等；

步驟Ⅳ中：在TBAF的作用下，化合物4在無水四氫呋喃中脫去硅保護基，得到化合物5；所用堿包含但不限于TBAF、叔丁醇鉀、乙醇鉀、氟化鉀等；。

步驟Ⅴ中：在BF₃·OEt₂的作用下，化合物5在二氯甲烷中發生Nazarov環合反應得到化合物6；所用路易斯酸包含但不限于三氟化硼乙醚、三氯化鋁、三氯化鐵、三氟化硼、五氯化鈮以及鑭系元素的三氟甲磺酸鹽等；

步驟Ⅵ中：在NaH作用下，化合物6與氯磷酸二乙酯在無水四氫呋喃中發生加成反應得到化合物7；所用堿包含但不限于氫化鈉、氫化鈣、氫化鋰、氫化鉀等；

步驟Ⅶ中：在BBr₃作用下，化合物7在二氯甲烷中發生脫甲基反應得到目標產物8。