[發明專利]Isopaucifloral F磷酸酯類化合物及其藥用用途

有效

• 申請號: 202010592555.5
• 申請日: 2020-06-25
• 公開（公告）號: CN113336789B
• 公開（公告）日: 2022-11-08
• 發明（設計）人: 孫遜;唐美麟;蔣喆;郝曉東;鐘晨;朱俊;王楠
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07F9/12
• 分類號: C07F9/12;A61K31/6615;A61K31/661;A61P19/10
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬生物醫藥技術領域，涉及Isopaucifloral F磷酸酯類化合物及其藥用用途，經實驗證實，所述的Isopaucifloral F磷酸酯類化合物及其藥學上可接受的鹽，對骨重建過程的影響是通過促骨形成和減少破骨吸收雙模式作用的機制發揮其抗骨質疏松作用的藥效，具有生物利用度高、代謝穩定和安全性好的特點，可用于制備新一代的抗骨質疏松藥物。

技術領域

本發明屬生物醫藥技術領域，涉及Isopaucifloral F磷酸酯類化合物及其藥用用途，具體涉及磷酸酯修飾的天然分子Isopaucifloral F化合物及其在制備抗骨質疏松藥物中的用途。

背景技術

現有技術公開了骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種老人與絕經后婦女易得的多病因的全身性的骨骼代謝疾病，它以骨量降低、骨組織微細結構退變導致骨強度下降、骨脆性增加及骨折危險性增大為特征，其臨床癥狀多為骨骼疼痛和骨折。臨床實踐顯示，骨折最常發生在髖部、手腕和脊柱等部位，其中髖部骨折后一年內的死亡率可達20％-24％，嚴重影響患者的生活質量，甚至生命。據統計，全球的骨質疏松發病率已超過25％，其發病率已躍居常見病、多發病的第7位。世界衛生組織(WHO)認為骨質疏松癥是重要性僅次于冠心病的健康問題，它可以發生在任何年齡階段，任何種族或民族群體，影響著世界上數百萬人，特別是隨著全球人口老齡化的加劇，人類的健康和經濟發展都面臨嚴峻的挑戰。因此，如何治療骨質疏松成為現代醫學的研究熱點。

臨床實踐中根據骨質疏松癥治療藥物對骨重建過程影響的作用機制將其分為三大類：(1)抑制骨吸收藥物，有四種，分別為①以阿侖膦酸鈉二磷酸鹽，該類藥物抑制破骨細胞內的關鍵酶焦磷酸合成酶，抑制破骨細胞的活性從而抑制破骨細胞介導的骨吸收。然而這類藥物強力抑制骨吸收并且半衰期長，長期使用具有的潛在的骨骼毒性(即顎骨壞死和非典型股骨骨折)以及腎毒性，同時患者胃腸道對二磷酸鹽類的不耐受也使其臨床應用大打折扣；②雌激素補充療法，用于改善絕經后婦女的骨質疏松癥，雌激素的長期使用時會導致患乳腺癌的危險性增加，故在臨床上已不做常規治療藥物；③以雷洛昔芬為代表的選擇性雌激素受體調節劑，雷洛昔芬在骨骼表現為激動活性，能提高骨礦物質密度，雷洛昔芬的重要缺陷在于它的絕對生物利用度僅為2％；④以狄諾塞麥為代表的降鈣素，是一種人源全長的單克隆抗體，靶向結合核因子-Kβ受體活化因子配體(RANKL)，從而抑制破骨細胞的生成，抑制骨吸收；但是由于大多數組織以及免疫系統中普遍存在RANKL，長期使用狄諾塞麥主要是具有多種毒副作用。(2)促骨形成藥物：人工合成的甲狀旁腺激素相關肽，特立帕肽，為現今臨床推薦的唯一有效的骨形成刺激劑，但是特立帕肽價格昂貴，并且需要每天進行皮下注射給藥，嚴重限制了其臨床使用，現作為治療骨質疏松癥的二線藥。(3)促骨形成同時抑制骨吸收的雙模式藥物：雷奈酸鍶(SR)是目前唯一能夠同時減少骨吸收和促進骨形成的雙模式的藥物，刺激新的骨組織的形成的同時減少骨吸收，該藥物能夠減少全身骨骼的骨折發生率，治療效果明顯，但是有報道，雷奈酸鍶能增加非致命性心肌梗死的發生率促使監管機構重新考慮其療效與風險，其安全有待進一步提高。

藥物長期使用的有效性與安全性是目前臨床上抗骨質疏松藥研究需要解決的主要難題。因此，研究高效低毒同時減少骨吸收和促進骨形成的雙模式抗骨質疏松藥物具有重大意義。

本申請的研究團隊前期從補腎藥用植物金雀根中分離得到多種活性優于白藜蘆醇、結構特色的天然多羥基酚類白藜蘆醇二聚體，作為選擇性雌激素受體調節劑，對骨表現出雌激素樣作用，增加骨密度，無不良反應；同時構建了四類天然優勢骨架白藜蘆醇二聚體類化合物樣品庫共計500個化合物，并對其中具有類藥性優勢骨架的苗頭化合物盡行了系統的先導化合物發現與成藥性研究，經實驗顯示天然產物Isopaucifloral F可作為雌激素受體ERβ的選擇性的激動劑，但存在抗骨質疏松藥效不顯著的缺陷。

基于現有技術的基礎與現狀，本發明擬提供一類Isopaucifloral F磷酸酯化合物在用于制備抗骨質疏松藥物中的用途。該類化合物安全性高、代謝穩定性好、生物利用度高，且通過減少破骨吸收和促進成骨形成的雙模式作用機制發揮抗骨質疏松藥效。

發明內容