[發明專利]化合物6-BIO在制備HIV潛伏感染病毒激活劑及在制備根除該病毒的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010591961.X
• 申請日: 2020-06-24
• 公開（公告）號: CN111544429A
• 公開（公告）日: 2020-08-18
• 發明（設計）人: 王建華;趙清霞;聞婧;李欣
• 申請（專利權）人: 中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
• 主分類號: A61K31/404
• 分類號: A61K31/404;A61P31/18
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明提供化合物6?BIO在制備HIV潛伏感染病毒激活劑及在制備根除該病毒的藥物中的應用，化合物6?BIO可顯著激活外周血中潛伏的HIV?1，對潛伏的HIV病毒具有激活作用，可以聯合抗病毒治療藥物殺滅新產生的HIV病毒或聯合免疫治療或細胞治療殺滅潛伏細胞，用于清除潛伏的HIV病毒，以到達治愈潛伏感染的HIV?1的目的，具有重要的臨床應用價值。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及化合物6-BIO在制備HIV潛伏感染病毒激活劑及在制備根除該病毒的藥物中的應用。

背景技術

盡管高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)可有效控制艾滋病(AIDS)患者體內的人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)復制，但卻無法根除潛伏感染的病毒，這成為當前艾滋病治療的主要難點之一。在人基因組內整合的HIV-1前病毒DNA在轉錄水平的抑制是HIV-1潛伏維持的關鍵。針對HIV-1潛伏感染，一些免疫或基因治療手段被相繼提出，部分策略已處于臨床試驗階段，其中就包括了“激活- 殺滅”模式，即利用表觀遺傳學修飾抑制劑或某些信號通路激活劑等激活潛伏的HIV-1(“激活”劑),然后聯合抗逆轉錄病毒藥物治療(ART)或免疫治療或細胞治療殺滅新產生的病毒和激活的潛伏細胞(“殺滅”劑)，以達到清除潛伏病毒的目的。多種HIV-1潛伏激活化合物如表觀遺傳學修飾抑制劑SAHA(又名Vorinostat)在細胞水平顯示出良好的效果，但臨床試驗并未取得預期顯著的效果。廣泛篩選高效、低毒的HIV-1潛伏激活化合物很有必要。

6-BIO，(2ˊZ,3ˊE)-6-溴靛玉紅-3ˊ-肟，英文名字： 6-BIO(6-Bromoindirubin-3-acuteoxime)，分子式：C₁₆H₁₀BrN₃O₂，是從環帶骨螺中分離出的紫靛玉紅染料的衍生物，是糖原合成酶激酶-3(GSK-3)的特異性抑制劑，可激活WNT經典信號通路(Meijer,L.,et al.,GSK-3-selective inhibitors derived from Tyrian purple indirubins.Chem Biol,2003.10(12):p.1255-66)。該信號通路與癌癥的發生相關，目前并沒有報道表明6-BIO可以作用于艾滋病的治療。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供化合物6-BIO在制備HIV潛伏感染病毒激活劑及在制備根除該病毒的藥物中的應用。

為達到此發明目的，本發明采用以下技術方案：

一方面，化合物6-BIO在制備HIV潛伏感染病毒激活劑中的應用。

針對目前抗逆轉錄病毒治療(ART)可有效控制艾滋病(AIDS)患者體內的人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)復制，但卻無法根除潛伏感染的病毒的問題，本發明利用化合物6-BIO作為HIV潛伏感染病毒激活劑，可以激活潛伏的HIV病毒(例如HIV-1)，使得潛伏的病毒被激活以便徹底根治病毒。

在本發明中，所述化合物6-BIO具有如下結構：

優選地，所述HIV潛伏感染病毒激活劑為激活外周血中HIV-1潛伏感染的 CD4⁺T細胞中潛伏的HIV-1的藥物。

在本發明中，利用HIV-1潛伏感染的CD4⁺T細胞系作為細胞模型，發現化合物6-BIO可以激活潛伏的HIV-1。

優選地，所述HIV潛伏感染病毒激活劑為促進HIV-1前病毒DNA的轉錄的藥物。

在本發明中，所述化合物6-BIO能夠促進HIV-1前病毒DNA的轉錄，從而激活潛伏病毒。

另一方面，本發明提供了化合物6-BIO在制備根除HIV潛伏感染病毒的藥物中的應用。