[發(fā)明專利]HIF羥化酶抑制劑的藥物制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010591474.3
• 申請日: 2014-06-05
• 公開（公告）號: CN111728950A
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 大衛(wèi)·孔卡;李·艾倫·弗利平;司各特·大衛(wèi)·利;克勞迪婭·維奇;李·羅伯特·萊特
• 申請（專利權(quán)）人: 菲布羅根有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K9/48;A61K31/472;A61K47/02;A61P7/06
• 代理公司: 北京市君合律師事務(wù)所 11517
• 代理人: 趙昊;何箏

本發(fā)明涉及[(4?羥基?1?甲基?7?苯氧基?異喹啉?3?羰基)?氨基]?乙酸的藥物制劑及其使用方法。

本申請是申請日為2014年6月5日、申請?zhí)枮?01480031209.2、發(fā)明名稱為“HIF羥化酶抑制劑的藥物制劑”的中國發(fā)明專利申請的分案申請，原申請為國際申請?zhí)枮镻CT/US2014/041021的國家階段申請，該國際申請要求2013年6月6日提交的美國臨時專利申請第61/831,909號的優(yōu)先權(quán)。該優(yōu)先權(quán)申請的全部內(nèi)容通過引用并入本文。

背景

本發(fā)明總體上涉及[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的藥物制劑。

如美國專利號7323475中所述，[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(或者本文中稱為化合物A)是低氧誘導(dǎo)因子(HIF)脯氨酰羥化酶的強效抑制劑。HIF脯氨酰羥化酶抑制劑具有增加HIF穩(wěn)定性和/或活性的用途，且具有特別是治療和預(yù)防與HIF有關(guān)的紊亂，包括貧血以及缺血和缺氧相關(guān)紊亂的用途。

近期已發(fā)現(xiàn)化合物A暴露于光之后會分解。迄今為止，還沒有教導(dǎo)提供化合物的必要光穩(wěn)定性的化合物A的藥物制劑。

概述

本發(fā)明通過提供包含[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、藥學(xué)上可接受的賦形劑和有效量的光穩(wěn)定劑的藥物制劑，來滿足提供化合物A和其它化合物的光穩(wěn)定性的需要。在一個實施方案中，該藥物制劑包含少于約0.2％w/w(基于活性藥物成分(API)的量)的[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸光降解產(chǎn)物。在另一實施方案中，光穩(wěn)定劑阻擋波長范圍為約200nm至約550nm的光。

在一個實施方案中，光穩(wěn)定劑包含二氧化鈦和至少一種額外的染料。在一個實施方案中，光穩(wěn)定劑阻擋波長范圍為約200nm至約550nm的光。在一個實施方案中，染料選自黑色染料、藍(lán)色染料、綠色染料、紅色染料、桔色染料、黃色染料及其組合。在另一實施方案中，染料選自紅色染料、桔色染料、黃色染料及其組合。

在一個實施方案中，染料選自誘惑紅AC(Allura Red AC)、誘惑紅AC鋁色淀(Allura Red AC aluminum lake)、氧化鐵紅、氧化鐵黃、日落黃FCF、日落黃FCF鋁色淀、靛藍(lán)、靛藍(lán)鋁色淀及其組合。

在一個實施方案中，該藥物制劑包含約20mg至約200mg的[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。在另一實施方案中，該藥物制劑包含約20mg、約50mg或約100mg的[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。

在一個實施方案中，固體劑型包含該藥物制劑，且固體劑型選自膠囊、片劑、珠劑(bead)、顆粒劑、球劑(pellet)、錠劑(lozenge)、丸劑或膠。在另一實施方案中，該固體劑型是片劑。在另一實施方案中，該固體劑型是膠囊。

本發(fā)明提供包含[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、藥學(xué)上可接受的賦形劑和有效量的光穩(wěn)定劑的片劑。在一個實施方案中，該片劑包含片芯和包衣。在一些實施方案中，將光穩(wěn)定劑混入片劑或片芯。在其它實施方案中，片芯包含[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸和藥學(xué)上可接受的賦形劑，且包衣包含光穩(wěn)定劑。

在一個實施方案中，包衣是以基于片芯的重量約3％w/w至約8％w/w的量存在于片劑中。在另一實施方案中，片芯包含約22％w/w至約28％w/w的[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(基于片芯的重量)。在又一實施方案中，藥學(xué)上可接受的賦形劑包含一水乳糖、微晶纖維素、聚維酮(povidone)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。