[發明專利]咪達唑侖納米晶用于制備改善血腦屏障通透性的藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010586753.0
• 申請日: 2020-06-24
• 公開（公告）號: CN112426427B
• 公開（公告）日: 2022-07-12
• 發明（設計）人: 鄭愛萍;張洵;李蒙;張慧;高靜;劉楠;王增明;高翔
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
• 主分類號: A61K31/5517
• 分類號: A61K31/5517;A61K45/06;A61K9/10;A61K47/10;A61K47/44;A61K47/38;A61P25/08
• 代理公司: 北京中政聯科專利代理事務所(普通合伙) 11489
• 代理人: 尹瑋

本發明提供了咪達唑侖納米晶及其組合物在改善血腦屏障通透性中的藥物中的應用。本發明咪達唑侖納米晶解決了溶解度的問題，提高了生物利用度，解決了片劑和注射液用作抗驚厥、抗癲癇的藥物治療效果欠佳的問題，可有效透過血腦屏障，用于癲癇的治療。并且本發明提供了一種技術平臺，在空間保護劑和電荷穩定劑存在情況下的納米晶制劑提高了腦部藥物血腦屏障通透性。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及咪達唑侖納米晶用于制備改善血腦屏障通透性的藥物中的應用。

背景技術

咪達唑侖【8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-α][1,4]苯并二氮雜卓,結構如式Ⅰ所示】通過γ-氨基丁酸(GABA)受體結合位點發揮作用，通過抑制人膠質細胞谷氨酸載體的反向轉運，減少興奮性遞質谷氨酸的釋放，從而有效控制驚厥發作。馬來酸咪達唑侖片劑的適應癥為“睡眠障礙，失眠，特別適用于入睡困難者、手術或診斷性操作前用藥”。咪達唑侖注射液的適應癥為“麻醉誘導前的術前用藥、麻醉誘導和維持、診斷性或治療性操作的清醒鎮靜”。但將片劑和注射液用作抗驚厥、抗癲癇的藥物治療效果欠佳。

咪達唑侖在中性條件下難溶于水，在pH3時溶解度升高。咪達唑侖注射液(pH2.9-3.7)用于麻醉，將其肌肉注射用于抗驚厥時，存在刺激性高等缺陷。納米混懸液為中性，其刺激性較小，但因咪達唑侖為難溶性藥物，藥物溶解和溶出成為其體內吸收的限速步驟。為此，提高藥物溶出速度成為提高藥物生物利用度的重要手段。如何提高咪達唑侖的溶解度、溶出度和生物利用度，開發適合于大規模工業化生產的咪達唑侖制劑及其制備方法，顯著提高其有效性、安全性和穩定性成為本領域急需解決的技術問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種咪達唑侖納米晶組合物，所述的納米晶組合物含有咪達唑侖、分散介質和藥學上可接受的載體，其中，咪達唑侖：分散介質的重量體積百分比為0.5％-45.0％，優選藥學上可接受的載體選自空間保護劑、電荷穩定劑的任一種或其組合，還優選分散介質選自水、油、聚乙二醇、甘油的任一種或其組合。

本發明的優選技術方案中，所述的油選自大豆油、玉米油、茶油、棉籽油的任一種或其組合。

本發明的優選技術方案中，所述的咪達唑侖納米晶的粒徑≤600nm，優選為≤500nm，更優選為≤400nm，還優選為100nm-350nm，再優選為150-300nm。

本發明的優選技術方案中，所述的咪達唑侖納米晶組合物的電位絕對值大于10mV，優選大于15mV。

本發明的優選技術方案中，所述的納米晶組合物中咪達唑侖：分散介質的重量體積百分比為1.0％-40.0％,優選為5.0％-25.0％，更優選為8-20％。

本發明的優選技術方案中，所述的納米晶組合物中空間保護劑：分散介質的重量體積百分比為0.2％-10.0％，優選為1.0％-5.0％，更優選為1.5％-3.5％，還優選為2.0％-3.0％。

本發明的優選技術方案中，所述的空間保護劑選自非離子型表面活性劑、高分子聚合物的任一種或其組合。

本發明的優選技術方案中，所述非離子型表面活性劑選自聚山梨酯、單硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、司盤、賣澤、芐澤的任一種或其組合。

本發明的優選技術方案中，所述的高分子聚合物選自羥丙基甲基纖維素(Hypromellose,HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinyl pyrrolidone,PVP)、聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol,PVA)、吐溫、甘油、癸基葡糖苷、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉的任一種或其組合。