[發明專利]一種咪達唑侖納米晶混懸液及其制備方法和其應用

有效

• 申請號: 202010586751.1
• 申請日: 2020-06-24
• 公開（公告）號: CN112426406B
• 公開（公告）日: 2023-06-09
• 發明（設計）人: 鄭愛萍;張洵;李蒙;張慧;高靜;劉楠;王增明;高翔
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K47/38;A61K47/20;A61K47/10;A61K31/5517;A61K45/06;A61P25/08;A61P25/20;A61P23/00;A61P23/02;A61P25/00
• 代理公司: 北京中政聯科專利代理事務所(普通合伙) 11489
• 代理人: 尹瑋

本發明提供了一種咪達唑侖納米晶混懸液，及其制備方法和其應用。所述咪達唑侖納米晶混懸液為中性，刺激性較小，安全性好；另外，該納米晶混懸液改善了咪達唑侖難溶問題，提高了生物利用度，療效好。本發明咪達唑侖納米晶混懸液制備工藝穩定、適宜工業化生產，且該工藝所得納米晶混懸液穩定性好，無顆粒聚集、分層現象，且釋放溶出好。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種咪達唑侖納米晶懸浮液及其制備方法和其應用。

背景技術

咪達唑侖【8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-α][1,4]苯并二氮雜卓,結構如式Ⅰ所示】通過γ-氨基丁酸(GABA)受體結合位點發揮作用，通過抑制人膠質細胞谷氨酸載體的反向轉運，減少興奮性遞質谷氨酸的釋放，從而有效控制驚厥發作。馬來酸咪達唑侖片劑的適應癥為“睡眠障礙，失眠，特別適用于入睡困難者、手術或診斷性操作前用藥”。咪達唑侖注射液的適應癥為“麻醉誘導前的術前用藥、麻醉誘導和維持、診斷性或治療性操作的清醒鎮靜”。但將片劑和注射液用作抗驚厥、抗癲癇的藥物治療效果欠佳。

咪達唑侖在中性條件下難溶于水，在pH3時溶解度升高。咪達唑侖注射液(pH2.9-3.7)用于麻醉，將其肌肉注射用于抗驚厥時，存在刺激性高等缺陷。納米混懸液為中性，其刺激性較小，但因咪達唑侖為難溶性藥物，藥物溶解和溶出成為其體內吸收的限速步驟。為此，提高藥物溶出速度成為提高藥物生物利用度的重要手段。如何提高咪達唑侖的溶解度、溶出度和生物利用度，開發適合于大規模工業化生產的咪達唑侖制劑及其制備方法，顯著提高其有效性、安全性和穩定性成為本領域急需解決的技術問題。

發明內容

本發明的另一目的在于提供一種咪達唑侖納米晶混懸液，所述混懸液中含有咪達唑侖、分散介質和藥學上可接受的載體，其中，咪達唑侖：分散介質的重量體積百分比為0.5％-45.0％，優選藥學上可接受的載體選自空間保護劑、電荷穩定劑的任一種或其組合，還優選分散介質選自水、油、聚乙二醇、甘油的任一種或其組合。

本發明的優選技術方案中，所述的油選自大豆油、玉米油、茶油、棉籽油的任一種或其組合。

本發明的優選技術方案中，所述的咪達唑侖納米晶的粒徑≤600nm，優選為≤500nm，更優選為≤400nm，還優選為100nm-350nm，再優選為150-300nm。

本發明的優選技術方案中，所述的咪達唑侖納米晶混懸液的電位絕對值大于10mV，優選大于15mV。

本發明的優選技術方案中，所述的納米晶混懸液中咪達唑侖：分散介質的重量體積百分比為1.0％-40.0％,優選為5.0％-25.0％，更優選為8-20％。

本發明的優選技術方案中，所述的納米晶混懸液中空間保護劑：分散介質的重量體積百分比為0.2％-10.0％，優選為1.0％-5.0％，更優選為1.5％-3.5％，還優選為2.0％-3.0％。

本發明的優選技術方案中，所述的空間保護劑選自非離子型表面活性劑、高分子聚合物的任一種或其組合。

本發明的優選技術方案中，所述的非離子型表面活性劑選自聚山梨酯、單硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、司盤、賣澤、芐澤的任一種或其組合。

本發明的優選技術方案中，所述的高分子聚合物選自羥丙基甲基纖維素(Hypromellose,HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinyl?pyrrolidone,PVP)、聚乙烯醇(Polyvinyl?alcohol,PVA)、吐溫、甘油、癸基葡糖苷、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉的任一種或其組合。