[發(fā)明專利]一種穩(wěn)定的頭孢克洛顆粒藥物組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010585709.8
• 申請(qǐng)日: 2020-06-24
• 公開（公告）號(hào): CN111728943A
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 祝少良;姚忠磊;宋瑩雪;何衛(wèi)強(qiáng);姚芳;貝晶
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司;迪嘉藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/16
• 分類號(hào): A61K9/16;A61K31/545;A61K47/04;A61P31/04
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• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的頭孢克洛顆粒藥物組合物，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的頭孢克洛顆粒藥物組合物，本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種頭孢克洛顆粒藥物組合物，單位劑量的組合物中含有：頭孢克洛（以C₁₅H₁₄ClN₃O₄S計(jì)）6.5%~17.8%，二氧化硅1%~5%，填充劑65%~90%，粘合劑1%~5%，崩解劑1%~5%，所述百分比為質(zhì)量百分比。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的頭孢克洛顆粒藥物組合物，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

頭孢克洛由禮來(lái)實(shí)驗(yàn)室研發(fā)，為第二代頭孢菌素，具有廣譜抗菌的作用，其作用機(jī)理與其它頭孢菌素相同，主要通過(guò)抑制細(xì)胞壁的合成達(dá)到殺菌作用。分別在美國(guó)、日本等國(guó)家上市，現(xiàn)已在包括中國(guó)在內(nèi)的世界多個(gè)國(guó)家銷售，商品名主要有Ceclor、希刻勞^?、Distaclor、kefral、keflor、口福樂(lè)等。目前在我國(guó)有干混懸劑、膠囊劑、片劑和顆粒劑等多種劑型銷售。

根據(jù)日本鹽野義公司公開的頭孢克洛細(xì)粒劑IF文件和專利CN108743547A顯示，頭孢克洛對(duì)濕、熱均不太穩(wěn)定，在產(chǎn)品儲(chǔ)存過(guò)程中會(huì)不同程度地出現(xiàn)含量明顯下降、雜質(zhì)升高的現(xiàn)象。藥物含量是藥物起效的關(guān)鍵指標(biāo)，藥物雜質(zhì)是藥物副作用和不良反應(yīng)的重要來(lái)源，頭孢克洛穩(wěn)定性不佳的特點(diǎn)對(duì)藥品的有效性和安全性帶來(lái)了隱患。

CN103330685B和CN108743547A采用藥物包合技術(shù)，利用包合物包裹主藥的方式對(duì)主藥頭孢克洛進(jìn)行處理，降低了藥物降解的速度，但上述工藝采用藥物包合技術(shù)需增加減壓干燥等步驟，提高了工藝復(fù)雜度，增加了生產(chǎn)成本。

二氧化硅是藥物制劑中常用輔料，根據(jù)輔料手冊(cè)（R.C.羅，P.J.舍斯基，P.J.韋勒.藥用輔料手冊(cè)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005.）描述，在固體制劑中可作為助流劑和崩解劑使用，作為助流劑使用時(shí)推薦用量為0.1~0.5%。

CN201510905949.0提出了一種用較高比例（丁苯酞和二氧化硅的質(zhì)量比為0.1-4:1，即二氧化硅在藥物載藥過(guò)程中最高占總重90.9%）、強(qiáng)吸附性的二氧化硅粉末作為藥物載體吸收液體狀的丁苯酞，解決了丁苯酞固體劑型成分復(fù)雜、載藥量小、藥物穩(wěn)定性較差以及制備工藝繁瑣復(fù)雜、耗時(shí)較長(zhǎng)的問(wèn)題，但是需選擇高孔容的二氧化硅作為載體（如SYLOID?244 FP或CAB-O-SIL?M-5P），成本較高，且因高孔容二氧化硅粒徑非常細(xì)、用量大時(shí)易形成高粉塵環(huán)境，產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)需關(guān)注粉塵爆炸的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)設(shè)備和操作有較高的防爆需求，同時(shí)對(duì)生產(chǎn)人員具有潛在呼吸道刺激乃至肺纖維化的風(fēng)險(xiǎn)。

CN201810929288公開了特定比例微粉化的二氧化硅、納米化的二氧化硅與麥芽糊精的補(bǔ)強(qiáng)體系，利用二氧化硅具有改善藥物引濕性的作用，改善了中藥組合物的吸濕率，從而提高了藥物穩(wěn)定性；CN107213127B在說(shuō)明書中提及“二氧化硅還能在一定程度上緩解山梨醇的吸濕性提高固體分散體的穩(wěn)定性”。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種穩(wěn)定的頭孢克洛顆粒組合物，為臨床提供信得過(guò)藥品。

在使用二氧化硅作為助流劑對(duì)頭孢克洛顆粒處方研究時(shí)，意外地發(fā)現(xiàn)在明顯超過(guò)推薦用量（0.1~0.5%）時(shí)，占組合物總重1%~5%的二氧化硅不但起助流作用，還對(duì)頭孢克洛的穩(wěn)定性有正面意義。

試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，并非是通過(guò)二氧化硅的抗吸濕性特點(diǎn)來(lái)提高藥物穩(wěn)定性的。如試驗(yàn)例2所示：使用本專利實(shí)施例和對(duì)比例的裸露顆粒在高濕環(huán)境下放置，第47小時(shí)水分均接近4%；實(shí)施例產(chǎn)品含量和有關(guān)物質(zhì)相對(duì)0月無(wú)明顯變化，對(duì)比例產(chǎn)品含量呈下降趨勢(shì)，有關(guān)物質(zhì)相對(duì)0月呈上升趨勢(shì)，表明實(shí)施例產(chǎn)品獲得了意想不到的穩(wěn)定性效果。