[發(fā)明專利]一類沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物及其應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010585479.5
• 申請日: 2020-06-24
• 公開（公告）號: CN111763236B
• 公開（公告）日: 2021-10-22
• 發(fā)明（設計）人: 高波;羅川;繆震元;吳岳林;莊春林
• 申請（專利權(quán)）人: 安徽華潤金蟾藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07J19/00
• 分類號: C07J19/00;C07J43/00;A61K31/585;A61P35/00
• 代理公司: 上海申浩律師事務所 31280
• 代理人: 趙青;冀海英

本發(fā)明公開了一類沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物或其藥用鹽，結(jié)構(gòu)如通式(1)所示：本發(fā)明的沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物具有抑制人肺腺癌A549、人結(jié)腸癌細胞HCT116、人乳腺癌MDA?MB?231和人肝癌細胞Bel7404的活性，可用于制備抗腫瘤的藥物。本發(fā)明為研制新的抗腫瘤藥物提供了先導化合物，為深入研究和開發(fā)新的抗腫瘤藥物開辟了新的途徑。

技術(shù)領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，具體涉及一類沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物以及在藥物中的應用。

背景技術(shù)

沙蟾毒精(Arenobufagin)是從蟾酥中提取的一種蟾毒內(nèi)酯類化合物，其化學結(jié)構(gòu)如下：

研究表明沙蟾毒精具有較強的抗腫瘤活性，具有抑制肝癌HepG2細胞黏附、遷移、侵襲及抑制血管生成的作用(中國藥理學通報，2011，27；19-23)，還能顯著抑制肝癌SMMC-7721線粒體凋亡途徑誘導腫瘤細胞的凋亡(中國中醫(yī)急癥，2013，22：1845-1883)。因此，合成沙蟾毒精衍生物，研究其構(gòu)效關系，發(fā)現(xiàn)具有高效、低毒的沙蟾毒精衍生物具有重要的意義。

目前沙蟾毒精的結(jié)構(gòu)修飾研究相對較少，多個專利報道了從蟾蜍中提取的另一抗腫瘤活性天然產(chǎn)物蟾毒靈的結(jié)構(gòu)修飾，WO2011085641A1公開了一類蟾毒靈衍生物及其治療癌癥的用途。公開號為CN102532235A的專利申請報道了一類蟾毒配基衍生物及其制備方法，以及包含該衍生物組合物的用途。公開號為CN102656179A、CN103980337A、CN110483608A的專利申請以及公開號為CN103980338A的專利申請公開了一類蟾蜍靈衍生物、其藥物組合物及用途，主要是將3位羥基進行酯化獲得一系列衍生物。

盡管沙蟾毒精具有優(yōu)異的抗腫瘤活性，但其毒性相對較大，因此有必要在此基礎上進行結(jié)構(gòu)修飾，增強化合物的活性、降低毒性，從中發(fā)現(xiàn)新的抗腫瘤藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一類沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物。

本發(fā)明的第二個目的是提供一類所述沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明的第一方面，提供了一類沙蟾毒精氨基甲酸酯衍生物或其藥用鹽，結(jié)構(gòu)如通式(1)所示：

式1中，

R₁、R₂與C或雜原子O組成C3～C8的環(huán)；

或，R₁、R₂各自獨立地選自C1～C20烷基；

或，R₁為氫，R₂選自環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、環(huán)庚烷基、環(huán)辛烷基、烷基上的至少一個氫被氨基取代的環(huán)戊烷基、烷基上的至少一個氫被氨基取代的環(huán)己烷基、烷基上的至少一個氫被氨基取代的環(huán)庚烷基、烷基上的至少一個氫被氨基取代的環(huán)辛烷基、中的一種，

R₃為甲基、乙基、正丙基、正丁基，

R₄為甲基、乙基、正丙基、正丁基，

n為1、2、3、4。

較優(yōu)選的，所述式1中，R₁、R₂與C或雜原子O組成C3～C8的環(huán)為以下結(jié)構(gòu)的一種：

或，R₁、R₂各自獨立地選自甲基、乙基、正丙基；