[發明專利]作為PRMT5抑制劑的三環類化合物及其應用

有效

• 申請號: 202010584193.5
• 申請日: 2020-06-24
• 公開（公告）號: CN112125886B
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 王勇;趙立文;全旭;鄭國闖;孫韡;詹康寧;楊婷婷
• 申請（專利權）人: 南京圣和藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D221/20;C07D405/14;C07D471/08;C07D491/107;C07D471/10;C07D491/20;A61K31/4747;A61K31/4725;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥化學領域，涉及一類作為PRMT5抑制劑的三環類化合物及其應用，具體地，本發明提供式(I)所示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，它們的制備方法以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物用于治療PRMT5介導的疾病的用途。本發明化合物對PRMT5表現出顯著的抑制活性。

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及作為PRMT5抑制劑的三環類化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，它們的制備方法以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物用于治療PRMT5介導的疾病的用途。

背景技術

DNA的修飾在觸發細胞生長和發育的不同階段的基因表達程序中起著核心作用，其中精氨酸甲基化在細胞進程中擔任重要角色，包括信號傳導，轉錄，RNA加工，DNA重組和修復。蛋白精氨酸甲基轉移酶(PRMTs)通過將甲基從S-腺苷甲硫氨酸(SAM)轉移到精氨酸的胍氮來催化特定精氨酸殘基的甲基化，根據催化精氨酸甲基化方式的不同可將PRMTs分為三類：I型(PRMT?1,2,3,4,6和8)催化單甲基化和不對稱二甲基化，II型(PRMT5和PRMT9)催化單甲基化和對稱二甲基化，而III型(PRMT7)僅進行單甲基化。

其中，PRMT5與甲基轉移酶復合體蛋白50(MEP50)特異性結合，可以對稱甲基化組蛋白H3和H4，并調節特定靶基因組的轉錄。PRMT5催化的組蛋白H3精氨酸8(R8)和H4R3對稱二甲基化已顯示抑制幾種腫瘤抑制基因的表達，例如抑癌基因7(ST7)，視網膜母細胞瘤(RB)腫瘤抑制基因家族和受體O型蛋白質酪氨酸磷酸酶(PTPROt)。

除了甲基化組蛋白的能力外，PRMT5還能夠甲基化幾種重要的轉錄因子，使其在細胞調節的過程發揮重要作用。PRMT5可以甲基化p53并改變其DNA結合活性，從而引發p53控制的基因表達程序的變化。PRMT5還顯示甲基化N-MYC并改變其蛋白質穩定性以及增強其在神經母細胞瘤中的致癌活性。PRMT5還可直接甲基化轉錄因子，包括E2F-1和NF-κB/p65，誘導其靶基因表達。PRMT5不僅可修飾核轉錄因子，還可甲基化細胞質蛋白如golgin，核糖體蛋白S10(RPS10)。因此，除了其直接調節其自身靶基因的能力之外，PRMT5還能夠通過關鍵轉錄因子的對稱甲基化間接影響全局基因表達，從而影響細胞生長，增殖和分化。

大量研究已經證實PRMT5在不同類型和侵襲性的癌癥中過度表達，包括B細胞和T細胞淋巴瘤，轉移性黑素瘤，神經母細胞瘤和成膠質細胞瘤，生殖細胞腫瘤，卵巢癌，鼻咽癌，乳腺癌，結腸直腸癌和胃癌。目前研究表明PRMT5在控制細胞生長和增殖中起重要作用，并且其過表達促進細胞轉化。

癌細胞中增強的PRMT5表達與其靶腫瘤抑制基因的轉錄沉默相關。PRMT5能夠通過啟動子組蛋白H3R8和H4R3的甲基化以及通過修飾包括E2F1和NF-kB/p65的關鍵轉錄因子的特定精氨酸殘基引起全局染色質變化來促進癌細胞生長。PRMT5還會與程序性細胞死亡4(PDCD4)相互作用，使其在R110處變為甲基化并且在MCF-7細胞中喪失其腫瘤抑制活性。總的來說，PRMT5過表達可能使其與生長促進蛋白和腫瘤抑制蛋白的相互作用，從而以有利于癌細胞生長，存活與轉移。

綜上所述，PRMT5抑制劑在治療腫瘤等相關疾病方面有著明確的機制，有很大潛力可以成為腫瘤治療領域新的治療手段，因此，需要開發更安全、更有效的PRMT5抑制劑以滿足臨床需求。

發明內容

本發明的一個目的是提供通式(I)所示的一類具有PRMT5抑制活性的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，

其中，