[發明專利]一種用于診斷轉移淋巴結的近紅外熒光示蹤劑的制備方法在審
| 申請號： | 202010582540.0 | 申請日： | 2020-06-23 |
| 公開（公告）號： | CN111690038A | 公開（公告）日： | 2020-09-22 |
| 發明（設計）人： | 蔡惠明;王毅慶 | 申請（專利權）人： | 南京諾源醫療器械有限公司 |
| 主分類號： | C07K5/12 | 分類號： | C07K5/12;C07K1/04;C07K1/06;G01N21/64 |
| 代理公司： | 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 11246 | 代理人： | 戚星 |
| 地址： | 210000 江蘇省南京*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 用于 診斷 轉移 淋巴結 紅外 熒光 示蹤劑 制備 方法 | ||
1.一種用于診斷轉移淋巴結的近紅外熒光示蹤劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
S1、使用6-氨基己酸(Fmoc-acp-OH)與cRGDyK鏈接合成帶有氨基保護的Fmoc-acp-cRGDyK；
S2、將Fmoc-acp-cRGDyK的氨基脫保護形成NH2-acp-cRGDyK；
S3、將NH2-acp-cRGDyK與氨基保護的谷氨酸(Fmoc-glu-OH)聚合形成Fmoc-glu-acp-{cRGDyK}2；
S4、將Fmoc-glu-acp-{cRGDyK}2的氨基脫保護，形成長鏈NH2-glu-acp-{cRGDyK}2；
S5、Fmoc-acp-OH與NH2-glu-acp-{cRGDyK}2進行反應后形成Fmoc-acp-glu-acp-{cRGDyK}2，對Fmoc-acp-glu-acp-{cRGDyK}2進行脫保護Fmoc基團形成NH2-acp-glu-acp-{cRGDyK}2；
S6、將NH2-acp-glu-acp-{cRGDyK}2與ZW800-COOH脫水縮合形成ZW800-glu-acp-{cRGDy}2；即ZW800-bi-cRGDyK，對其進行分離和提純。
2.根據權利要求1所述的用于診斷轉移淋巴結的近紅外熒光示蹤劑的制備方法，其特征在于，步驟S1包括以下步驟：
S11、合成氨基保護的Fmoc-acp-cRGDyK；
S12、采用自動多肽連續合成儀，稱量2-CL樹脂0.5g，放入反應器中；
S13、用二氯甲烷(DCM)浸泡10min后用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)洗滌2次，再用二氯甲烷洗滌一次，備用；
S14、使用固相法制備cRGDyK，留在柱子上，稱取Fmoc-acp-OH 0.5g；用2mL DCM混合溶液溶解，加入0.4ml N,N-二異丙基乙胺(DIEA)搖勻；
S15、將溶解后的溶液加入裝有樹脂的反應器中，搖晃或氮氣鼓泡反應90min，反應過程中由于DCM揮發，需要補加DCM；
S16、反應結束后，補加分析級甲醇1mL和2ml DCM，封閉反應20min后，DMF洗滌樹脂三次后得到Fmoc-acp-cRGDyK(1)。
3.根據權利要求1所述的用于診斷轉移淋巴結的近紅外熒光示蹤劑的制備方法，其特征在于，步驟S2包括以下步驟：
S21、脫Fmoc-acp-cRGDyK，使用20％哌啶+80％DMF去脫保護Fmoc基團；
S22、脫保護20min后用DMF洗滌5次，每次30s；
S23、取少量樹脂加入兩滴茚三酮在100℃檢測顯色；
S24、到固體柱上無顏色為止，合成的NH2-acp-cRGDyK(2)在柱子上保持。
4.根據權利要求1所述的用于診斷轉移淋巴結的近紅外熒光示蹤劑的制備方法，其特征在于，步驟S3包括以下步驟：
S31、稱取0.36mmol氨基酸Fmoc-glu-OH和0.36mmol EDC，用2mL DMF溶解加入0.4mLNHS；
S32、將反應液活化1min后加入反應器中反應1h；
S33、反應結束后，用DMF洗滌樹脂4次后取少量樹脂茚三酮檢測無色即可，若有顏色則需要重復投料，在柱子上制備得到Fmoc-glu-acp-{cRGDyK}2(3)。
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