[發明專利]一種舒更葡糖酸的純化方法

有效

• 申請號: 202010578843.5
• 申請日: 2020-06-23
• 公開（公告）號: CN111607019B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發明（設計）人: 于立國;俞風山;張云然;王兵;孫光祥;孫海江;周文
• 申請（專利權）人: 常州制藥廠有限公司
• 主分類號: C08B37/16
• 分類號: C08B37/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種能顯著提高舒更葡糖鈉成品中的純度的純化方法，在純化過程中不用透析和柱層析，通過簡單的精制，即可高收率地制得高純度的舒更葡糖酸，成鹽后得到純度在99％以上，單個雜質均小于0.1％的舒更葡糖鈉產品，避免大量廢液的產生。本發明的方法能夠應用于公斤級產品的制備，提高了產品收率和純度，更適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體地說，涉及一種舒更葡糖酸的純化方法。

背景技術

舒更葡糖鈉(sugammadex sodium)用于逆轉手術中甾體非去極化肌松藥如維庫溴銨和羅庫溴銨等，目前已上市多年。舒更葡糖鈉是一改良的γ環糊精,成水溶性,是新型的甾類非去極化肌松藥拮抗藥，能與甾體類肌松藥如羅庫溴銨、維庫溴銨，以1:1形成無活性的包合物，阻礙其在神經肌接頭處的功能，影響甾體類肌松藥再分布，加速甾體類肌松藥與煙堿樣乙酰膽堿受體分解，拮抗不同深度的神經肌肉阻滯。舒更葡糖鈉結構式如下：

目前舒更葡糖鈉主要純化方法如下所述：US6670340中公開，制得的舒更葡糖鈉需要透析36h進行純化，透析用時長，耗水量大，產生大量的廢液，既浪費資源，又不利于環保，且透析后得到終產物在水里，由于終產物在水中溶解度較大，不利于進一步地提取。WO2012025937A1公開的純化方法需要用硅膠柱和葡聚糖凝膠G25進行柱層析，且產品純度仍然非常低。專利CN104844732A雖然用納濾膜純化處理，但主要能脫除小分子，對于結構與目標產物相似的雜質去除有限，不能保證高純度。

綜上所述，目前國內外關于舒更葡糖鈉的制備純化多為經過透析或柱層析進行純化，例如：采用納濾透析純化，用水量大，產生大量的廢液，不利于環保，透析后得到終產物在水里，由于終產物在水中溶解度較大，純化效果有限。采用硅膠柱、葡聚糖凝膠G25洗脫等方法，純化過程時間漫長，硅膠柱、葡聚糖凝膠G25無法反復使用，不但成本高，而且還容易產生大量廢液，不利于工業化大生產。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：提供一種舒更葡糖酸的純化方法，利用高純度的舒更葡糖酸制備舒更葡糖鈉。

現有技術中，舒更葡糖酸的純化困難的主要原因是它的溶解度很差，通過實驗，我們發現它僅在水和乙二醇中微溶，而DMF,DMSO,甲醇等溶劑在加熱的情況下也幾乎不溶。因此，經過嘗試發現通過重結晶純化的方法是難以實現的。

發明人在偶然的實驗過程中發現將舒更葡糖鋰的水溶液用醋酸調PH的時候，發現pH3-4時，依然沒有固體析出，面對這個難以預料的結果，我們發現唯一的變量就是酸堿中和副產物是醋酸鋰，是否是它影響了舒更葡糖酸的析晶呢？帶著這個疑問，我們進一步對這個實驗現象進行了探究。我們將等量舒更葡糖酸分別分散在等量的水中，分別加入了等摩爾量的醋酸鋰、氯化鋰和醋酸鈉。我們驚奇地發現，加入醋酸鋰的溶液，很快就溶清了，而另外兩個溶液沒有明顯變化。我們猜測可能是醋酸鋰的加入改變了舒更葡糖酸在水中的溶解狀態，可以有效解決舒更葡糖酸的溶解度問題，進而可以有效解決舒更葡糖酸的純化精制問題。

本發明的目的通過以下技術方案實現：一種舒更葡糖酸的純化方法，包括如下步驟：

1、舒更葡糖酸粗品在醋酸鋰的存在下，溶解于水中，加入反溶劑析晶制得高純度的舒更葡糖酸，反溶劑選自腈類溶劑，醚類溶劑，C1-C6的醇類溶劑，酮類溶劑的一種或是多種；

其中步驟1所述的所述腈類溶劑選自乙腈，醚類溶劑選自乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃，酮類溶劑選自丙酮、2-丁酮，醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇，優選為乙腈、四氫呋喃、丙酮、乙醇、異丙醇中的一種或多種。更優選的，反溶劑為乙腈、丙酮。

其中步驟1所述的所述舒更葡糖酸與醋酸鋰的質量比為1:(0.1-1)，進一步優選1：(0.1-0.5)；

其中步驟1所述的所述舒更葡糖酸與水的質量體積比為1g:(10-50)mL,進一步優選1g：(10-20)mL；