[發(fā)明專利]匹卡莫德在制備治療糖尿病視網(wǎng)膜病變藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010578040.X
• 申請(qǐng)日: 2020-06-23
• 公開（公告）號(hào): CN111743908A
• 公開（公告）日: 2020-10-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王瑩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州市立醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K31/704
• 分類號(hào): A61K31/704;A61P3/10;A61P9/10;A61P27/02
• 代理公司: 上海申浩律師事務(wù)所 31280
• 代理人: 趙青;李陽

本發(fā)明涉及眼科治療藥物領(lǐng)域，具體是匹卡莫德在制備治療糖尿病視網(wǎng)膜病變藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明提供了PG545在制備治療糖尿病視網(wǎng)膜病變藥物中的應(yīng)用，解決目前無糖尿病視網(wǎng)膜病變有效方法的問題。PG545為腹腔內(nèi)注射，避免了多次玻璃體內(nèi)注射可能引起的眼內(nèi)并發(fā)癥，如眼內(nèi)高壓和眼內(nèi)炎。PG545減緩糖尿病小鼠的體重增加及空腹血糖水平。PG545腹腔內(nèi)注射緩解糖尿病導(dǎo)致的視網(wǎng)膜水腫和炎癥細(xì)胞浸潤。PG545腹腔內(nèi)注射降低糖尿病小鼠視網(wǎng)膜組織中促炎因子IL?1β和TNF?αmRNA和蛋白水平。此外，PG545降低高糖條件下人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的通透性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及眼科治療技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是一種小分子乙酰肝素酶抑制劑——匹卡莫德在制備治療糖尿病視網(wǎng)膜病變藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一種代謝性疾病，糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是常見的DM慢性并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致工作年齡人群失明的主要原因之一。DR嚴(yán)重影響DM患者的生活質(zhì)量，同時(shí)給社會(huì)和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我國大陸糖尿病人群DR患病率為17.8％～ 29.2％，其中非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy， NPDR)為13.6％～26.3％，增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)為1.9％～4.2％。NPDR是DR的早期表現(xiàn)，在此階段，參與維持血視網(wǎng)膜屏障(blood retinal barrier，BRB)的周細(xì)胞發(fā)生凋亡，內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷，并啟動(dòng)微血管改變的級(jí)聯(lián)反應(yīng)包括微動(dòng)脈瘤和毛細(xì)血管閉塞。 PDR是DR的晚期表現(xiàn)，其中進(jìn)行性視網(wǎng)膜缺血導(dǎo)致血管生成因子的產(chǎn)生如血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，通常也指血管內(nèi)皮生長因子-A(vascularendothelial growth factor-A，VEGF-A)，伴有新血管沿著視網(wǎng)膜和玻璃體液界面生長。在PDR中，視網(wǎng)膜新生血管形成和隨后的視網(wǎng)膜表面的纖維化經(jīng)常引起纖維血管、牽引性視網(wǎng)膜前膜的形成，導(dǎo)致視力威脅并發(fā)癥包括牽引性視網(wǎng)膜脫離和最終視力喪失。目前雖然已有聚焦于DR的大量基礎(chǔ)及臨床研究，DR的細(xì)胞及分子機(jī)制仍然尚未完全明確。由于DR初期無明顯可檢測的表現(xiàn)，通常DR只能在進(jìn)展期得到診斷。一旦DR開始病理學(xué)進(jìn)展，嚴(yán)格的血糖控制可以略微改善視網(wǎng)膜功能，然而這既不能保證疾病的消退，也不能阻止癥狀學(xué)的進(jìn)展。因此對(duì)DR的治療策略進(jìn)行深入研究勢(shì)在必行。

DR的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，目前尚未完全揭示。但之前的研究表明在鏈脲霉素誘導(dǎo)的大鼠糖尿病模型中，其視網(wǎng)膜內(nèi)肝素酶表達(dá)增高，并且與VEGF的表達(dá)增高相關(guān)(Ma P,LuoY,Zhu X,Li T,Hu J,Tang S.Retinal heparanase expression in streptozotocin-induced diabetic rats.Can J Ophthalmol 2010； 45(1):46-51.)。此外，在高糖刺激的人視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞中，胞核中的肝素酶直接與VEGF啟動(dòng)子結(jié)合，促進(jìn)VEGF的基因轉(zhuǎn)錄(Hu J,Wang J,Leng X, Hu Y,Shen H,Song X.Heparanase mediates vascularendothelial growth factor gene transcription in high-glucose human retinalmicrovascular endothelial cells. Mol Vis 2017；23:579-87.)，這些研究表明肝素酶可能通過促進(jìn)高糖條件下視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF的轉(zhuǎn)錄，從而參與DR的發(fā)生與發(fā)展。肝素酶是哺乳動(dòng)物中唯一能夠切割和降解細(xì)胞外基質(zhì)的重要結(jié)構(gòu)成分-硫酸乙酰肝素(heparan sulfate，HS)的酶，而HS是細(xì)胞因子和生長因子的儲(chǔ)存之地。