[發明專利]一種化學基因藥物共載的靶向納米遞藥系統及其制備方法

有效

• 申請號: 202010577875.3
• 申請日: 2020-06-23
• 公開（公告）號: CN111632153B
• 公開（公告）日: 2023-02-24
• 發明（設計）人: 劉艷華;孫悅;于雙雨;劉璐;朱溶;李莉
• 申請（專利權）人: 寧夏醫科大學
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K47/69;A61K47/61;A61K45/00;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y40/00;C08B37/08;C08G73/00
• 代理公司: 廣州市一新專利商標事務所有限公司 44220
• 代理人: 張芳

1.一種化學基因藥物共載的靶向納米遞藥系統，其特征在于：是由聚苯乙烯-聚二甲雙胍(PMet)陽離子聚合物共載化學和基因藥物，并采用具有CD44受體靶向性和腫瘤微環境透明質酸酶(HAase)敏感性的透明質酸-巰基(HA-SH)通過靜電結合和硫醇化學交聯共組裝而成；

具體包括如下步驟：利用可逆加成-斷裂鏈轉移聚合RAFT聚合合成聚苯乙烯氯，再通過聚苯乙烯氯與二甲雙胍的化學反應制備聚二甲雙胍PMet；合成具有CD44受體靶向和腫瘤微環境透明質酸酶HAase敏感性能的透明質酸-巰基HA-SH；采用溶劑揮發-靜電結合法制備共載化學和基因藥物的聚二甲雙胍PMet陽離子膠束，然后與透明質酸-巰基HA-SH通過靜電結合和硫醇化學交聯，制備出腫瘤微環境透明質酸酶觸發變構-電荷翻轉式化學/基因藥物共載的靶向納米遞藥系統；

其中聚二甲雙胍PMet和透明質酸-巰基HA-SH的制備方法如下：

(1)聚苯乙烯氯的合成：將4-苯乙烯氯溶于有機溶劑A中，再加入4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸和偶氮二異丁腈，經液氮連續凍融-抽真空2-6次后，反應液在氮氣保護下于60-110℃油浴聚合，磁力攪拌反應10-40h后，液氮猝冷以停止反應，加入有機溶劑A純化沉淀反應液2-5次，真空干燥后得到聚苯乙烯氯；

(2)PMet的合成：將步驟(1)中得到的聚苯乙烯氯、二甲雙胍與N,N-二異丙基乙胺溶于有機溶劑A中，在90～160℃油浴條件下反應2-5天，反應結束后，將上述反應產物轉移至透析袋中用10-100mmol/L鹽酸溶液透析2-5天，再用蒸餾水透析2-5天，冷凍干燥后得到PMet聚合物；

HA-SH的合成：將透明質酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N-羥基琥珀酰亞胺溶于濃度為10-30mmol/L，pH6.8-7.4PBS緩沖液中，反應1-4h活化透明質酸的羧基，然后加入胱氨二鹽酸鹽，室溫條件下反應24-48h后用蒸餾水透析2-5天除去未反應物質，冷凍干燥收集；隨后，上述產物溶解于蒸餾水中，在避光、磁力攪拌條件下加入過量二硫蘇糖醇繼續反應2-4h，反應液經蒸餾水透析2-5天、冷凍干燥后得到HA-SH。

2.如權利要求1所述的一種化學基因藥物共載的靶向納米遞藥系統，其特征在于：所述納米遞藥系統中按重量記化學藥物含量為8％-16％，基因藥物含量為1％-5％。

3.如權利要求1所述的一種化學基因藥物共載的靶向納米遞藥系統，其特征在于：所述的化學藥物包括阿霉素、紫杉醇、多西他賽、順鉑、奧沙利鉑、吉西他濱和克唑替尼中的至少一種。

4.如權利要求1所述的一種化學基因藥物共載的靶向納米遞藥系統，其特征在于：所述的基因藥物包括質粒DNA、siRNA、mRNA和反義寡核苷酸中的至少一種。