[發明專利]他汀類藥物聯合ROR激動劑在治療結直腸癌方面的應用

有效

• 申請號: 202010576058.6
• 申請日: 2020-06-22
• 公開（公告）號: CN111671909B
• 公開（公告）日: 2022-06-21
• 發明（設計）人: 徐瑞華;曾昭蕾;王峰;王英男
• 申請（專利權）人: 中山大學腫瘤防治中心（中山大學附屬腫瘤醫院;中山大學腫瘤研究所）
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K45/00;A61K31/40;A61K31/167;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 孫鳳俠

本發明公開了他汀類藥物與ROR激動劑在制備結直腸癌治療藥物方面的應用。本發明進一步涉及包含他汀類藥物與ROR激動劑的藥物組合。本發明研究顯示，他汀類藥物聯合ROR激動劑殺傷結直腸癌細胞具有顯著的協同效應，同時能夠顯著抑制動物模型中結直腸癌腫瘤的生長，因此該藥物組合可用于結直腸癌的治療，具有很有前景的應用價值。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域。更具體地，涉及用于結直腸癌的組合療法以及用于這種組合療法的化合物。用于組合療法的化合物為他汀類藥物和ROR激動劑。

背景技術

結直腸癌是世界范圍內第三常見的惡性腫瘤，致死率為第二位。在我國，結直腸癌的發病率逐年升高，已嚴重影響國民健康和社會發展，提高治療效果至關重要。結直腸癌的治療包括手術、放療，以及化療、靶向藥物、免疫檢查點抑制劑等藥物治療。目前用于結直腸癌治療的藥物非常有限，且常常發生耐藥，發現新的治療靶點尤為重要。

他汀類藥物是一種3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制，HMG-CoA是膽固醇合成的關鍵限速酶，他汀類藥物能夠顯著降低體內的總膽固醇水平和低密度脂蛋白水平。他汀類藥物廣泛應用于臨床，可用于防止冠心病、心肌梗死，延緩動脈粥樣硬化。研究表明他汀類藥物的使用影響結直腸癌的療效和預后，《結直腸癌應用他汀類藥物治療作用機制的研究進展，現代腫瘤醫學，2017年》。但他汀類藥物在治療結直腸癌中尚無應用，副作用反應明顯。另外2015年發表的一項III期前瞻性臨床試驗對比了XELIRI/FOLFIRI加或不加辛伐他汀在轉移性結直腸癌中的治療，結果顯示辛伐他汀不能提高患者的無進展生存期。他汀類藥物在治療結直腸癌中的應用非常有限，仍有待進一步地研究。

發明內容

本發明目的是克服現有結直腸癌治療藥物的缺陷和不足以及他汀類藥物的應用局限，提供一種新的治療結直腸癌的藥物組合，即他汀類藥物和ROR激動劑的組合療法，將導致腫瘤生長的減少甚至是腫瘤縮小，具有很好的應用價值。

本發明上述目的通過以下技術方案實現：

本發明研究顯示，他汀類藥物和ROR激動劑對殺傷結直腸癌細胞具有顯著的協同作用，具有較好的聯合指數(Combination Index)和劑量減少指數(Dose ReductionIndex)，能夠共同殺傷結直腸癌，并共同抑制動物模型中結直腸癌腫瘤的生長。

因此，本發明提供他汀類藥物和ROR激動劑在制備結直腸癌治療藥物方面的應用，以及ROR激動劑在制備結直腸癌治療藥物方面的應用。

同時提供他汀類藥物和ROR激動劑在制備增強結直腸癌治療療效的藥物方面的應用，以及ROR激動劑在制備增強結直腸癌治療療效的藥物方面的應用。

另外，提供包含有他汀類藥物和ROR激動劑的結直腸癌治療藥物。

進一步地，所述藥物還包括藥學上可接受的鹽或載體、賦形劑和/或媒劑。

優選地，所述他汀類藥物選自：普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀，或其鹽或其衍生物。

優選地，所述ROR激動劑選自SR1078或其鹽或其衍生物，或其他能夠激動ROR轉錄活性的化合物。

基于上述內容，本發明還提供一種治療結直腸癌的方法，其包括向所述患者給予兩種化合物的組合：

a)治療有效量的化合物A，化合物A為他汀類藥物；和

b)治療有效量的化合物B，化合物B為ROR激動劑。

具體地，上述方法中，他汀類藥物抑制HMG-CoA還原酶，ROR激動劑激活ROR的轉錄活性。

方法中化合物A與化合物B同時、并行、依次、相繼、交替或單獨地給藥。

本發明具有以下有益效果：