[發(fā)明專利]一種可注射抗壓裂可降解超分子水凝膠的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010574779.3
• 申請日: 2020-06-22
• 公開（公告）號: CN111909395B
• 公開（公告）日: 2022-11-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳英奇;康斌;曾暉
• 申請（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)深圳醫(yī)院
• 主分類號: C08J3/075
• 分類號: C08J3/075;C08L5/08;C08L5/04;C08K3/22;C08K3/26;C08B37/08;C08B37/04;A61L27/44;A61L27/50;A61L27/52
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務(wù)所 11430
• 代理人: 范盈

本發(fā)明屬于高分子水凝膠技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種可注射抗壓裂可降解超分子水凝膠的制備方法，對天然多糖進(jìn)行甲基丙烯酸酐及磷酸或膦酸改性，復(fù)合含金屬粒子形成超分子結(jié)合，制備可注射抗壓裂可降解水凝膠。本發(fā)明得到的水凝膠具有抗壓裂性能，壓縮到一定程度(壓縮應(yīng)變大于85％)而不發(fā)生碎裂，且在水溶液中浸泡一段時間后可恢復(fù)至接近初始的高度。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于高分子水凝膠技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種可注射抗壓裂可降解超分子水凝膠的制備方法。

背景技術(shù)

天然多糖水凝膠由于具有良好的生物安全性、生物相容性、可降解性、仿細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)等特性，在活性物質(zhì)及活細(xì)胞遞送，物質(zhì)交換、組織修復(fù)等方面優(yōu)勢明顯，被廣泛用于組織修復(fù)材料研究。賦予天然多糖水凝膠可注射性將使其具備微創(chuàng)植入及精確填充等特點(diǎn)，便于手術(shù)植入減少手術(shù)創(chuàng)面降低感染風(fēng)險(xiǎn)等。

目前，可注射水凝膠的制備方法主要是在高分子(或天然多糖)中引入物理或化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)，常見交聯(lián)反應(yīng)有：非共價超分子結(jié)合，包括氫鍵、金屬配體結(jié)合、主客體相互作用、親水作用、π-π作用或范德華作用等；其他交聯(lián)反應(yīng)，如點(diǎn)擊化學(xué)、酶交聯(lián)、動態(tài)共價結(jié)合等，或由于環(huán)境變化，如溫度、pH值、離子濃度等刺激引起的交聯(lián)反應(yīng)。

但在實(shí)際臨床應(yīng)用中，可注射水凝膠植入后不可避免受到周圍組織壓迫，應(yīng)維持一段時間結(jié)構(gòu)和性能穩(wěn)定，以保證活性物質(zhì)穩(wěn)定釋放誘導(dǎo)組織再生，因此，具備一定抗壓裂性(壓縮到一定程度不發(fā)生碎裂)的可注射水凝膠將具有良好的應(yīng)用前景。而可注射水凝膠植入缺損部位實(shí)現(xiàn)組織再生功能后應(yīng)緩慢降解，為新生組織及血管長入提供空間。

現(xiàn)有技術(shù)中，天然多糖可注射水凝膠中，海藻酸鈉與鈣離子結(jié)合可形成可注射水凝膠，明膠水溶液在溫度變化過程中可形成水凝膠。此外，在近期的研究中，可通過在天然多糖中復(fù)合其他物質(zhì)，如β甘油磷酸，或?qū)μ烊欢嗵腔蚱鋸?fù)合物進(jìn)行功能化改性引入物理或化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)可制備可注射水凝膠。但這些天然多糖可注射水凝膠中極少有報(bào)道通過簡單、溫和的方法制備可注射抗壓裂可降解天然多糖水凝膠，使植入后的一段時間內(nèi)維持結(jié)構(gòu)和性能穩(wěn)定，保證活性物質(zhì)穩(wěn)定釋放誘導(dǎo)組織再生后緩慢降解為組織長入提供空間。

近期，有報(bào)道以結(jié)冷膠為原料，通過一定的交聯(lián)反應(yīng)制備了具有抗壓裂水凝膠，該水凝膠在壓縮過程中逐漸失去水分，壓縮應(yīng)變達(dá)到80％以上不發(fā)生碎裂，壓縮后可吸水恢復(fù)至接近初始的高度，其中結(jié)冷膠中大量功能團(tuán)相互作用是該水凝膠具備抗壓裂性的主要原因，但該水凝膠不具備可注射性，且不能通過簡單、溫和的方法制得。此外，還有研究報(bào)道了兼具組織修復(fù)及抗壓裂功能的水凝膠，但這些水凝膠通常含有不可降解成分，或需在一定條件下引發(fā)聚合，如紫外光或其他氧化劑引發(fā)。而極少有技術(shù)通過簡單、溫和的方法制備可注射抗壓裂全可降解型天然多糖水凝膠。

發(fā)明內(nèi)容

現(xiàn)有天然多糖可注射水凝膠力學(xué)性能不足(如不具備抗壓裂性)，使其在植入后難以維持一段時間結(jié)構(gòu)和性能穩(wěn)定，雖近期也有研究報(bào)道了兼具組織修復(fù)及抗壓裂功能的水凝膠，但難以通過簡單溫和的方法制備可注射抗壓裂全可降解型天然多糖水凝膠。

針對上述缺點(diǎn)，本發(fā)明提供一種可注射抗壓裂可降解超分子水凝膠的制備方法，對天然多糖進(jìn)行多功能團(tuán)改性，復(fù)合含金屬粒子形成超分子結(jié)合，使該水凝膠具備可注射性，同時，由于天然多糖中多功能團(tuán)相互作用，如氫鍵、親疏水作用、靜電作用、范德華作用等及超分子結(jié)合等特點(diǎn)使該水凝膠具有抗壓裂性能，壓縮到一定程度(壓縮應(yīng)變大于85％)而不發(fā)生碎裂，且在水溶液中浸泡一段時間后可恢復(fù)至接近初始的高度。

本發(fā)明提供了一種可注射抗壓裂可降解超分子水凝膠的制備方法，對天然多糖進(jìn)行甲基丙烯酸酐及磷酸或膦酸改性，復(fù)合含金屬粒子形成超分子結(jié)合，制備可注射抗壓裂可降解水凝膠。

上述可注射抗壓裂可降解超分子水凝膠的制備方法，包括以下步驟：

(1)將天然多糖在溶劑中溶解后，加入甲基丙烯酸酐，室溫下反應(yīng)得到混合物A；