[發明專利]一種與多肽聯合使用的靛玉紅類衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010573607.4
• 申請日: 2020-06-22
• 公開（公告）號: CN111875589B
• 公開（公告）日: 2022-07-15
• 發明（設計）人: 孫秀偉;劉曉斐;姬松濤;毛龍飛;彭立增;姚小軍
• 申請（專利權）人: 濟南愛思醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;C07D405/14;A61K31/4192;A61K31/506;A61P35/02;A61K38/08;A61K38/05
• 代理公司: 山東舜源聯合知識產權代理有限公司 37359
• 代理人: 于曉曉

1.一種與多肽聯合使用的靛玉紅類衍生物，其特征在于，表示為下述通式Ⅰ：

或其可藥用的鹽；

其中，R選自以下的基團中的一種：

、、和。

2.一種如權利要求1所述的靛玉紅類衍生物的合成方法，其特征在于，是通過如下路線合成的：

；

具體合成步驟如下：

（1）化合物Ⅱ與苯甲醛發生縮合反應得到化合物Ⅲ；

（2）化合物Ⅲ在烯烴位置發生羧基化反應得到化合物Ⅳ；

（3）化合物Ⅳ先發生酰胺化反應，再經分子內環合得到化合物Ⅴ-A；

（4）化合物Ⅴ-A和2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙氧基丙炔發生取代反應得到化合物Ⅵ；

（5）化合物Ⅵ與R-N₃發生閉環反應得到通式Ⅰ化合物；

其中，R選自以下的基團中的一種：

、、和。

3.如權利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（2）的具體合成方法如下：

在氮氣保護下，向反應瓶中加入四鹵化碳和二甲基亞砜，攪拌下加入化合物Ⅲ和催化劑，攪拌均勻后向反應液中滴加溶有反應促進劑的二甲基亞砜溶液；滴加完畢后將反應液緩慢升溫至40~80℃，開啟日光燈照射反應液，保溫反應2~7h后TLC監控化合物Ⅲ反應完全；然后將反應液降溫至0~10℃，在氮氣保護下向反應液中緩慢滴加水，控制反應體系溫度≤20℃；滴加完后過濾反應液，向反應液中加入活性炭，然后將反應液加熱至40℃攪拌后熱濾，用稀鹽酸調節濾液pH=4~5，然后加入氯仿和水，萃取分液，有機相用水洗滌兩次，再用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，無水MgSO₄干燥后濃縮，得化合物Ⅳ；

所述步驟（2）中四鹵化碳為四氯化碳或四溴化碳中的一種；

所述步驟（2）中催化劑為碘化鈷；

所述步驟（2）中反應促進劑為芘-1-磺酸鈉鹽、1,3,6,8-芘四磺酸四鈉鹽、3,9-苝二甲酸二鈉鹽中的一種；

所述步驟（2）中四鹵化碳的投料量為以化合物Ⅲ計0.4~1.0ml/g；所述化合物Ⅲ、催化劑和反應促進劑的投料量摩爾比為1:0.1~0.2:0.1~0.3。

4.如權利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（3）的具體合成方法如下：

攪拌下將把化合物Ⅳ加入到N,N-二甲基甲酰胺中，然后再加入TBTU 、DMAP、DIPEA和銨鹽，攪拌均勻后加熱至50℃，反應9~15h后向反應液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取反應液多次，合并有機相，濃縮后向濃縮物中加入溶劑，攪拌下再加入碳酸鈉和BOC-L-脯氨酸，20~30℃攪拌反應2h；然后在氮氣保護下將反應液降溫至0℃，加入醋酸鈀和乙酸酐，攪拌均勻后快速加入溶有過氧化物的水溶液，控制0℃保溫反應10~11h；反應結束后向反應液中加入水，然后將反應液加熱至50℃，攪拌30min后，降溫至20~30℃，過濾反應液，濾液真空濃縮后用二氯甲烷萃取濃縮物多次；合并有機相，加入活性炭，將反應液升溫至40℃下攪拌20~30min，降至20~30℃過濾，濾液用飽和食鹽水洗滌，濾液濃縮后經硅膠柱層析分離提純得到化合物Ⅴ-A；

所述步驟（3）中銨鹽為氯化銨、硫酸銨或硝酸銨中的一種；

所述步驟（3）中溶劑為六氟異丙醇；

所述步驟（3）中過氧化物為叔丁基過氧化氫；

所述步驟（3）中所述化合物Ⅳ、TBTU、DMAP、DIPEA、銨鹽和過氧化物的投料量摩爾比為1:1:2:2:2~3:1~2。

5.一種如權利要求1所述的靛玉紅類衍生物的合成方法，其特征在于，是通過如下路線合成的：

；

具體合成步驟如下：

（1）化合物Ⅱ與苯甲醛發生縮合反應得到化合物Ⅲ；

（2）化合物Ⅲ在烯烴位置發生羧基化反應得到化合物Ⅳ；

（3）化合物Ⅳ與1-氨基-3,6,9-三氧雜十二炔發生酰化反應得到化合物Ⅴ-B；

（4）化合物Ⅴ-B發生分子內環合反應得到化合物化合物Ⅵ；

（5）化合物Ⅵ與R-N₃發生閉環反應得到通式Ⅰ化合物；

其中，R選自以下的基團中的一種：

、、和。