[發(fā)明專利]一種賴諾普利雜質(zhì)J的合成方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010573171.9
• 申請日: 2020-06-22
• 公開（公告）號: CN111732627A
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉未遠(yuǎn);龔玉龍;王安宇;朱元勛;顏峰峰
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江華海藥業(yè)股份有限公司;浙江華海致誠藥業(yè)有限公司;浙江華海立誠藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07K5/037
• 分類號: C07K5/037;C07K1/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種如式I所示的賴諾普利雜質(zhì)J的合成方法，

其特征在于，包括以下步驟：

(a)將賴諾普利與羧基保護(hù)劑在溶劑中反應(yīng)得到羧基被保護(hù)的賴諾普利；

(b)將式Ⅱ所示N²-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-N⁶-三氟乙所示酰基-L-賴氨酸與步驟(a)得到的羧基被保護(hù)的賴諾普利進(jìn)行縮合反應(yīng)；

(c)將步驟(b)得到的產(chǎn)物在堿以及水存在下進(jìn)行皂化反應(yīng)得到式I所示的賴諾普利雜質(zhì)J。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a)中所述羧基保護(hù)劑選自C₁-C₆醇或四烷基氫氧化銨，所述C₁-C₆醇優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇；所述四烷基氫氧化銨優(yōu)選四丁基氫氧化銨、四乙基氫氧化銨、四甲基氫氧化銨；所述賴諾普利與羧基保護(hù)劑投料摩爾比為1:1～100，優(yōu)選為1:1～20，更優(yōu)選為1:1～3。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中當(dāng)羧基保護(hù)劑為C₁-C₆醇時，添加適量催化劑，所述催化劑選自：氯化亞砜、草酰氯、濃硫酸；所述催化劑與賴諾普利摩爾比為0.1～5：1，優(yōu)選為0.5～3:1，更優(yōu)選為0.9～1.5:1。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中當(dāng)羧基保護(hù)劑為C₁-C₆醇時，其中步驟(a)所述溶劑選自：甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、甲苯；其中當(dāng)羧基保護(hù)劑為四烷基氫氧化銨時，其中步驟(a)所述溶劑選自：甲醇、乙醇或水。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(b)式(Ⅱ)所示化合物與步驟(a)所用的賴諾普利摩爾用量比為0.8:1～1.2:1，優(yōu)選1:1。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(b)在縮合劑和催化劑存在下發(fā)生反應(yīng)，所述縮合劑選自：二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺；所述催化劑選自：4-N,N-二甲基吡啶，4-吡咯烷基吡啶，N-羥基琥珀酰亞胺，N-羥基鄰苯二甲酰亞胺，1-羥基苯并三唑。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，所述縮合劑與賴諾普利摩爾比為1～3:1，優(yōu)選為1～1.8:1，更優(yōu)選為1～1.5:1；所述催化劑與賴諾普利摩爾比為0.5～3:1，優(yōu)選為0.8～1.8:1，更優(yōu)選為0.9～1.5:1。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(b)中所述有機溶劑選自：四氫呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯，醋酸異丙酯，甲苯，二甲苯。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(c)所述堿選自：氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰；所述堿與賴諾普利摩爾比為2～100:1，優(yōu)選為2～35:1，更優(yōu)選為2～10:1。