[發(fā)明專利][2-(5′-氟尿嘧啶)乙酸-吡咯烷基二硫代氨基甲酸]酐及在制備抗癌藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010572843.4
• 申請日: 2020-06-22
• 公開（公告）號(hào): CN111662237B
• 公開（公告）日: 2021-04-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉明星;盛澳;王友運(yùn);孫紅梅
• 申請（專利權(quán)）人: 湖北工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D239/553
• 分類號(hào): C07D239/553;A61P35/00;A61K31/513
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務(wù)所 42001
• 代理人: 余曉雪

本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種5?氟尿嘧啶與二硫代氨基甲酸鹽化合物P1的設(shè)計(jì)、合成及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，尤其涉及一種[2?（5′?氟尿嘧啶）乙酸?吡咯烷基二硫代氨基甲酸]酐及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。將5?氟尿嘧啶進(jìn)行適當(dāng)?shù)难苌螅c吡咯烷基二硫代氨基甲酸銨通過化學(xué)鍵結(jié)合，設(shè)計(jì)并合成了一個(gè)潛在的多靶點(diǎn)抗腫瘤新藥。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了其抗腫瘤活性，并且聯(lián)合銅離子使用，其對應(yīng)的腫瘤細(xì)胞生長的抑制能力顯著增強(qiáng)。腫瘤細(xì)胞克隆形成實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明其抑制細(xì)胞增殖活性的能力，細(xì)胞轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)也顯示出其對腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力的抑制作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種5-氟尿嘧啶與二硫代氨基甲酸鹽拼合物的設(shè)計(jì)、合成及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，尤其涉及一種[2- (5′-氟尿嘧啶)乙酸-吡咯烷基二硫代氨基甲酸]酐及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

5-FU主要被用于治療多種惡性腫瘤，如泌尿系統(tǒng)、胃腸道以及頭頸部的上皮細(xì)胞腫瘤。局部使用時(shí)，它對于表層基底細(xì)胞癌也有療效。與單一藥物化療相比，5-FU與放射結(jié)合的治療方法更能提高頭頸、胰腺、膽囊、宮頸、食道及胃部癌癥患者的生存率。然而，自身毒性、較弱的擴(kuò)散能力和抗藥性限制了5-FU 的使用。5-FU對腫瘤細(xì)胞的毒性是非特異性的，接受其治療的患者容易產(chǎn)生骨髓中毒癥狀。連續(xù)的注入可能導(dǎo)致手足癥狀、口腔炎和神經(jīng)、心臟毒性。為了克服以上缺陷，研究者們對5-FU的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了多種修飾，致力于研發(fā)出具有廣譜抗癌活性和較弱毒副作用的5-FU衍生物。

吡咯烷基二硫代氨基甲酸鹽(PDTC)是一種抗氧化劑和金屬離子螯合劑，可以與As、Bi、Cd、Co、Cu、Fe、Mn、Ni、Pb、Sb、Sn、Zn等重金屬形成穩(wěn)定的絡(luò)合物。此外，PDTC還是一種可以通透細(xì)胞膜的NF-κB抑制劑，可以在多種細(xì)胞中抑制NF-κB的激活。PDTC能引起多種細(xì)胞的凋亡，如可以誘導(dǎo)大鼠平滑肌細(xì)胞(SMC)、小鼠B細(xì)胞發(fā)生凋亡，也可以抑制如白血病細(xì)胞HL-60、結(jié)腸癌細(xì)胞26及淋巴瘤細(xì)胞U937等腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。

藥物拼合原理是藥物化學(xué)中的一種常用的藥物結(jié)構(gòu)改造手段。其不足之處在于：由于拼合后藥物分子結(jié)構(gòu)比較大，往往會(huì)與設(shè)想的目標(biāo)產(chǎn)生較大的出入。如：有時(shí)拼合藥物分子的立體選擇性會(huì)發(fā)生改變；有時(shí)藥效基團(tuán)會(huì)受到鄰位較大基團(tuán)的掩蔽，構(gòu)成較大的空間位阻；并且斷鍵的難易也與所連基團(tuán)結(jié)構(gòu)有關(guān)。藥物結(jié)構(gòu)改變后，藥物在體內(nèi)的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等方面也隨之發(fā)生變化，會(huì)導(dǎo)致藥效學(xué)的復(fù)雜情況。如：拼合后的分子一般相對分子質(zhì)量較大，所以它的細(xì)胞通透性較差；而且分子結(jié)構(gòu)大，相對來說性質(zhì)不太穩(wěn)定，易分解，從而導(dǎo)致沒有實(shí)際藥用價(jià)值；另外有些分子在體內(nèi)過于穩(wěn)定，對水解酶不敏感，不能迅速定量地釋放出目標(biāo)藥物，所以也沒有臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足和為了填補(bǔ)本領(lǐng)域的技術(shù)空白，本發(fā)明的第一個(gè)目的在于提供了一種化合物P1：[2-(5′-氟尿嘧啶)乙酸-吡咯烷基二硫代氨基甲酸]酐，其結(jié)構(gòu)式如下：

分子式：C₁₁H₁₂FN₃O₃S₂

分子量：317.03041

該化合物是將5-氟尿嘧啶進(jìn)行適當(dāng)衍生后，通過酸酐鍵使其與吡咯烷基二硫代氨基甲酸酯連接在一起，從而制成溶解性較好的新衍生物作為前藥。該產(chǎn)物在人體內(nèi)酯酶的作用下進(jìn)行分解，從而發(fā)揮療效，而且這兩種藥物在藥理活性上又可以相互促進(jìn)，達(dá)到增強(qiáng)療效、減輕毒副作用、提高藥物的生物利用度的目的。而且成酯后的藥物要通過酯酶水解才可以釋放出來，有延長作用時(shí)間的可能，所以值得研究開發(fā)。

本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供了一種所述化合物P1在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明對其進(jìn)行了初步的生物活性評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，該化合物具有明顯的抑制腫瘤細(xì)胞U87MG、HepG2、A549、Hela生長的作用。