[發明專利]一種抗EGFR突變的抑制劑EAI045的制備方法

有效

• 申請號: 202010572827.5
• 申請日: 2020-06-22
• 公開（公告）號: CN111592535B
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發明（設計）人: 耿曉宇;薛明星;臧皓;劉雪坤
• 申請（專利權）人: 通化師范學院
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61P35/00
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 馬云華

1.一種抗EGFR突變的抑制劑EAI045的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將5-氟-2-甲氧基苯甲醛、氨氣和第一有機溶劑混合在20～40℃條件下進行酰胺化反應，得到酰胺化反應液；在-15～15℃條件下向所得酰胺化反應液中加入三甲基氰硅烷，在20～40℃條件下進行氰基化反應，得到2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈；

(2)將所述2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈、酸性溶液和第二有機溶劑混合，加熱回流進行水解反應，得到2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸；

(3)將所述2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸、鄰苯二甲醛和第三有機溶劑混合，加熱回流進行環合反應，得到2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代異吲哚-2-基)乙酸；所述第二有機溶劑和第三有機溶劑獨立的包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、辛醇、乙腈和1,4-二氧六環中的一種或幾種；

(4)在-5～5℃條件下將所述2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代異吲哚-2-基)乙酸、縮合劑、2-氨基噻唑和第四有機溶劑混合，所得混合液在15～30℃條件下進行縮合反應，得到2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代異吲哚-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；所述縮合劑包括DCC/HATU混合縮合劑、DCC/HOBT混合縮合劑、或BOP；

(5)將所述2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代異吲哚-2-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺溶于第五有機溶劑，在-5～5℃條件下向所得溶液中加入脫甲基化試劑，在15～30℃條件下進行脫甲基化反應，得到所述抗EGFR突變的抑制劑EAI045；EAI045的結構式為：

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第一有機溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、辛醇、乙腈和1,4-二氧六環中的一種或幾種；

所述第四有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯和1,4-二氧六環中的一種或幾種；

所述第五有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃和1,4-二氧六環中的一種或幾種。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中5-氟-2-甲氧基苯甲醛與氨氣的質量比為1:0.8～1.5；所述5-氟-2-甲氧基苯甲醛與三甲基腈硅烷的質量比為1:0.7～1.2。

4.根據權利要求1或3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中酰胺化反應的時間為2～3h，氰基化反應的時間為4～10h。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的酸性溶液包括硫酸溶液、鹽酸溶液、乙酸溶液或磷酸溶液，所述硫酸溶液、鹽酸溶液、乙酸溶液和磷酸溶液的質量濃度分別為30～90％、20～37％、30～90％和30～90％；所述2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈與酸性溶液的質量比為1:1.5～3。

6.根據權利要求1或5所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中水解反應的時間為2～6h。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸與鄰苯二甲醛的質量比為1:0.6～1；所述環合反應的時間為14～30h。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代異吲哚-2-基)乙酸與縮合劑的質量比為1:1～1.8；所述2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-氧代異吲哚-2-基)乙酸與2-氨基噻唑的質量比為1:0.3～0.5；所述縮合反應的時間為20～40h。