[發(fā)明專利]一種酪氨酸激酶抑制劑AZD3759的制備方法在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202010572824.1 | 申請(qǐng)日： | 2020-06-22 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN111662273A | 公開（公告）日： | 2020-09-15 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 耿曉宇;薛明星;臧皓;劉雪坤;車環(huán)宇 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 通化師范學(xué)院 |
| 主分類號(hào)： | C07D403/12 | 分類號(hào)： | C07D403/12 |
| 代理公司： | 北京高沃律師事務(wù)所 11569 | 代理人： | 馬云華 |
| 地址： | 134002 吉*** | 國省代碼： | 吉林;22 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 酪氨酸 激酶 抑制劑 azd3759 制備 方法 | ||
1.一種酪氨酸激酶抑制劑AZD3759的制備方法，其特征在于，不使用氰基硼氫化鈉，包括以下步驟：
(1)將3,4-二氫-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯、DIEA和第一有機(jī)溶劑混合，在50～70℃條件下加入氯代試劑，在90～100℃條件下進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-乙酸酯；
(2)將所述4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-乙酸酯、無機(jī)堿性化合物和第二有機(jī)溶劑混合，加熱回流進(jìn)行水解反應(yīng)，得到4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇；
(3)將(R)-(-)-2-甲基哌嗪溶于第三有機(jī)溶劑，得到(R)-(-)-2-甲基哌嗪溶液，在-5～5℃條件下，向所述(R)-(-)-2-甲基哌嗪溶液中滴加Boc-酸酐進(jìn)行親核加成-消除反應(yīng)，得到(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(4)將所述(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于第四有機(jī)溶劑混合，得到(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液，在-30～30℃條件下向所述(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液中加入三光氣和吡啶，在室溫下進(jìn)行氯甲酰化反應(yīng)，得到(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
(5)將(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于第五有機(jī)溶劑，得到(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶液，在-5～5℃條件下，向所述(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶液中加入所述4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇和有機(jī)堿，在室溫條件下進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到(R)-4-叔丁基-1-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯；
(6)將(R)-4-叔丁基-1-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯、HCl氣體和第六有機(jī)溶劑混合在室溫下進(jìn)行脫Boc反應(yīng)，得到(R)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯；
(7)將(R)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯與甲基化試劑混合，在90～100℃條件下進(jìn)行甲基化反應(yīng)，得到(R)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯；所述甲基化試劑為甲酸-甲醛混合試劑、甲酸-多聚甲醛混合試劑或三乙酰氧基硼氫鈉；
(8)將(R)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯、2-氟-3-氯苯胺和第七有機(jī)溶劑混合，加熱回流進(jìn)行烴化反應(yīng)，得到AZD3759；
所述步驟(1)和步驟(3)沒有時(shí)間順序的限制。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中的氯代試劑為氯化亞砜、草酰氯或三氯氧磷；所述3,4-二氫-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯、DIEA和氯代試劑的摩爾比為1:1～10:1～10；所述第一有機(jī)溶劑為甲苯或二氯甲烷；所述氯代反應(yīng)的時(shí)間為2～3h。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的無機(jī)堿性化合物為氨、碳酸鉀和碳酸鈉中的一種或幾種；所述4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-乙酸酯和無機(jī)堿性化合物的摩爾比為1:1.5～10；所述第二有機(jī)溶劑為異丙醇、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、乙腈、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、丙酮或丁酮；所述水解反應(yīng)的時(shí)間為1～8h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中(R)-(-)-2-甲基哌嗪和Boc-酸酐的摩爾比為1：1～10；所述第三有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯或乙腈；所述親核加成-消除反應(yīng)的時(shí)間為1～5h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯、三光氣和吡啶的摩爾比為1:1～3:2.5～4；所述第四有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯或乙腈；所述氯甲酰化反應(yīng)的時(shí)間為15～48h。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)氯甲酰化反應(yīng)后，還包括將所得氯甲酰化反應(yīng)液減壓濃縮至干。
該專利技術(shù)資料僅供研究查看技術(shù)是否侵權(quán)等信息，商用須獲得專利權(quán)人授權(quán)。該專利全部權(quán)利屬于通化師范學(xué)院，未經(jīng)通化師范學(xué)院許可，擅自商用是侵權(quán)行為。如果您想購買此專利、獲得商業(yè)授權(quán)和技術(shù)合作，請(qǐng)聯(lián)系【客服】
本文鏈接：http://www.szxzyx.cn/pat/books/202010572824.1/1.html，轉(zhuǎn)載請(qǐng)聲明來源鉆瓜專利網(wǎng)。
