[發(fā)明專利]一種制備無定形藥物的方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202010572219.4 | 申請日： | 2020-06-22 |
| 公開（公告）號： | CN111803447B | 公開（公告）日： | 2022-08-09 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 陳風(fēng)華;薛榮榮;楊陳梅;曹仁芬;滿諾 | 申請（專利權(quán)）人： | 三明學(xué)院 |
| 主分類號： | A61K9/14 | 分類號： | A61K9/14;A61K47/26;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/02;A61K47/12;A61K47/32;A61K47/34;A61K9/20;A61K31/198;A61K31/197;A61K31/513;A61K31/4422;A61K3 |
| 代理公司： | 廈門智慧呈睿知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 35222 | 代理人： | 楊唯 |
| 地址： | 365000 福*** | 國省代碼： | 福建;35 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 制備 無定形 藥物 方法 | ||
本發(fā)明公開一種制備無定形藥物的方法，涉及無定形小分子藥物的制備方法領(lǐng)域。本方法包括以下步驟：(1)將藥物活性成分與球磨輔料混合，得到混合物；所述藥物活性成分選自氨基酸類藥物、堿基類藥物、硝苯地平和塞來昔布中的一種；(2)對該混合物進行球磨處理。本發(fā)明直接將藥物活性成分球磨為無定形，無須對原藥物活性成分的生產(chǎn)過程進行調(diào)節(jié)，降低了藥物生產(chǎn)成本，簡化了操作。本發(fā)明中所用球磨輔料本身為藥劑中允許成分，無須對球磨后的產(chǎn)物做進一步分離。本發(fā)明所涉及工藝簡單成熟，適用性廣，適用用于多種藥物的無定形化，適合于大批量、廉價地制備無定形藥物。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及無定形小分子藥物的制備方法領(lǐng)域，具體涉及一種輔料輔助的、通過干式球磨來制備無定形藥物的方法。
背景技術(shù)
藥物多晶型的研究和制備新技術(shù)的開發(fā)對于新藥研制、藥品質(zhì)量控制以及臨床療效的提高，有著深刻的積極意義。如口服A、B型混合棕櫚氯霉素后，人體血液中的B型棕櫚氯霉素濃度高于A型棕櫚氯霉素，產(chǎn)生有效的抗菌作用；而口服同劑量A型棕櫚氯霉素后，達(dá)不到同樣有效的抗菌效果。無定形是一種特殊的藥物晶型，藥物活性組分(Activepharmaceutical ingredient，API)在無定形狀態(tài)下，其各種理化性質(zhì)及臨床藥效特征常有別于一般的晶型，無定形藥物通常具有穩(wěn)定性低，溶解度高，生物利用率高等特點。
文獻中無定形藥物的制備方法包括熔化物的固化法、減小顆粒尺寸法、噴霧干燥法、凍干法、除去晶體中溶劑法、改變pH的酸堿沉淀法等。無定形藥物的成功制備是藥物制劑所需要的，目前工業(yè)規(guī)模的無定型藥物的制備面臨諸多問題。比如熔化物的固化法制備無定形必須要將API加熱到熔融點以上，該過程會消耗很多能量，而且高溫會不可逆地?fù)p害藥物性質(zhì)。凍干法同樣面臨成本高的問題，且不適合使用有機溶劑的無定形制備過程。噴霧干燥法經(jīng)常也只限于水做溶劑。球磨法是一種常用的制備粉體材料的方法，適用于粉磨各種礦石及其它物料，被廣泛用于選礦，建材及化工等行業(yè)，是一種成熟的工業(yè)方法，目前尚未形成普適的利用干式球磨法制備無定形藥物的方法。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是發(fā)明一種普適的干式球磨法來制備無定形藥物的方法，該方法具有廉價、操作簡便、球磨成分無需分離等特點。為此，本發(fā)明提供了一種輔料輔助的制備無定形藥物的方法，在輔料輔助作用下實現(xiàn)藥物活性成分的無定形化，球磨輔料無需分離，可與藥物活性組分（API）一同制成片劑。本發(fā)明的技術(shù)方案如下。
一種制備無定形藥物的方法，包括以下步驟：
（1）將藥物活性成分與球磨輔料混合，得到混合物；所述藥物活性成分選自氨基酸類藥物、堿基類藥物、硝苯地平和塞來昔布中的一種，但不限于此；
（2）對所述混合物進行球磨處理。
優(yōu)選的，步驟（1）中的球磨輔料選自糖類、鈣鹽、鈉鹽、鉀鹽、聚乙烯吡咯烷酮和聚乳酸中的一種或幾種。其中，糖類可以是葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖、淀粉和纖維素中的一種或多種。所述鈣鹽、鈉鹽和鉀鹽的酸根離子均可以是Cl-、NO3-和CH3COO-中的任意一種。
進一步優(yōu)選的，聚乙烯吡咯烷酮為PVP K30。K值代表相應(yīng)的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）平均分子量范圍。K30的平均分子量38000左右，25℃時粘度2.4mpa.s，粘度適中，與藥物活性成分結(jié)合力適中，又有利于球磨分散，能促進藥物活性成分的無定型化。
優(yōu)選的，所述氨基酸類藥物為甘氨酸或γ-氨基丁酸。
優(yōu)選的，所述堿基類藥物為5-氟尿嘧啶。
優(yōu)選的，步驟（1）中藥物活性成分和球磨輔料的質(zhì)量比是500：（1-500）。例如，當(dāng)所述藥物活性成分為γ-氨基丁酸時，所述輔料為氯化鈣，并且γ-氨基丁酸和氯化鈣的質(zhì)量比是1:1。當(dāng)所述藥物活性成分為5-氟尿嘧啶時，所述輔料為PVP K30，并且5-氟尿嘧啶和PVP K30的質(zhì)量比是1:1；
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